一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用，采用如下式Ⅰ化学结构通式：式Ⅰ中，其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。本发明专利技术的一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物，实现了多氟喹诺酮骨架与α，β-不饱和酮骨架的有效拼合，进而构筑了新的氟喹诺酮“类查尔酮”化合物，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性，并降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于创新药物合成
，具体涉及一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物，同时还涉及一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于结构的理性药物分子设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，具有α，β-不饱和酮结构特征的查尔酮类化合物作为重要的天然有效成分，因具有多种药理活性而被关注。然而，天然查尔酮类化合物多为多羟基苯环取代的α，β-不饱和酮类化合物，因其较差的水溶性导致生物利用度较低，限制临床上的应用。另外，结合抗菌氟喹诺酮药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，并发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团、可用生物电子等排体替换以提高其抗肿瘤活性。基于此，为改善查尔酮类的水溶性，提高其生物利用度和活性，本专利技术用氟喹诺酮药物氟罗沙星的优势药效团—多氟喹啉-4(1H)-酮骨架作为α，β-不饱和酮结构的取代基，进而设计了新型结构的氟喹诺酮“类查尔酮”衍生物。为此，本专利技术的目的是提供一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环，该类化合物为以下的具体结构的化合物：本专利技术的一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，以式Ⅱ所示的氟罗沙星为原料制备而成；具体制备步骤如下：1)以式Ⅱ所示的氟罗沙星经硼氢化钠还原脱羧基反应得式Ⅲ所示的化合物，然后与甲酸乙酯缩合反应制得式Ⅳ所示的化合物，最后式Ⅳ与活性二氧化锰氧化得式Ⅴ氟罗沙星醛；步骤1)的详细操作步骤可以参照文献(KondoH,SakamotoF,etal.Studiesonprodrugs.7.Synthesisandantimicrobialactivityof3-formylquinolonederivatives,J.Med.Chem.1988,31,221～225.)前药研究.7.3-甲酰基喹诺酮衍生物的合成及抗微生物活性)的方法制备，具体过程如下：2)将式Ⅴ所示氟罗沙星醛与式Ⅵ所示的芳香基乙酮在碱的催化下在无水乙醇中进行羟醛缩合反应，待反应完全后，经处理得目标化合物如式Ⅰ所示，具体过程如下：其中，式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。目标化合物式Ⅰ通用的合成制备操作步骤为：取6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲醛式Ⅴ1.1g(3.2mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入芳香基乙酮式Ⅵ(3.2mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应24h，放置室温，滤集产生的固体，无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶目标物式Ⅰ。作为进一步的改进，式Ⅴ所示的氟罗沙星醛与芳香基乙酮式Ⅵ的摩尔比为1:1.0～1.2。所述的碱性催化剂为哌啶、吡啶、三乙胺、吗啉、乙酸钾和乙酸钠中的至少一种。所述的一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、胰腺癌或白血病药物。本专利技术的一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物基于药效团的拼合原理，将多氟喹诺酮骨架与α，β-不饱和酮药效团有效的结合，设计合成了氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例16，8-二氟-1-(2-氟乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-苯甲酰-乙烯-1-基)-喹啉-4(1H)-酮(I-1)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为苯基。该化合物的制备方法为：以苯乙酮(0.45g，3.8mmol)替代芳香基乙酮(VI)，依照上述的目标物(I)的通用制备方法，得淡黄色结晶目标物(I-1)，产率73.2％，m.p.161～163℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：2.34～2.38(7H，m，哌嗪-H和N-CH3)，3.42(4H，t，哌嗪-H)，4.68～4.82(4H，m，FCH2CH2N)，7.53～8.03(6H，m，Ph-H和5-H)，8.18～8.87(3H，m，2-H、1’-H和2’-H)；MS(m/z)：456[M+H]+，计算(C25H24F3N3O2)：455.48。实施例26，8-二氟-1-(2-氟乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-2)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为对甲氧基苯基。该化合物的制备方法为：以4-甲氧基-苯乙酮(0.48g，3.2mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ，依照上述的目标物式Ⅰ的通用制备方法，得淡黄色结晶目标物(I-2),产率76.4％，m.p.164～166℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：2.35～2.42(7H，m，哌嗪-H和N-CH3)，3.43(4H，t，哌嗪-H)，4.72～4.84(4H，m，FCH2CH2N)，3.86(3H，s，OCH3)，7.66～8.06(5H，m，Ph-H和5-H)，8.21～8.88(3H，m，2-H、1’-H和2’-H)；MS(m/z)：486[M+H]+，计算(C26H26F3N3O3)：485.51。实施例36，8-二氟-1-(2-氟乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3，4-二氧亚甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-3)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为3，4-(二氧亚甲基)苯基。该化合物的制备方法为：以3，4-二氧亚甲基-苯乙酮(0.52g，3.2mmol)替代芳基乙酮式Ⅵ，依照上述的目标物式Ⅰ的通用制备方法，得淡黄色结晶目标物物(I-3),产率72.6％，m.p.178～180℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：2.35～2.46(7H，m，哌嗪-H和N-CH3)，3.46(4H，t，哌嗪-H)，4.72～4.86(4H，m，FCH2CH2N)，6.22(2H，s，OCH2O)，7.67～8.12(5H，m，Ph-H和5-H)，8.23～8.97(3H，m，2-H、1’-H和2’-H)；MS(m/z)：500[M+H]+，计算(C26H24F3N3O4)：499.49。实施例46，8-二氟-1-(2-氟乙基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[2-(3,4,5-三甲氧甲基-苯甲酰)-乙烯-1-基]-喹啉-4(1H)-酮(I-4)，其化学结构式为：即式Ⅰ中的Ar为3，4，5-三甲氧苯基。该化合物的制备方法为：以3，4，5-三甲氧基-苯乙酮(0.67g，3.2mmol)替代芳香基乙酮式Ⅵ，依照上述的目标物式Ⅰ的通用制备方法，得淡黄色结晶目标物物(I-4),产率63.7％，m.p.158～160℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：2.36～2.48(7H，m，哌嗪-H和N-CH3)，3.50(4H，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟罗沙星的α，β‑不饱和酮衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ的结构通式：其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。

【技术特征摘要】
1.一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物，其特征在于，具有如下式Ⅰ的结构通式：其中芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。2.根据权利要求1所述的一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮类衍生物，其具体特征在于以以下结构的典型化合物：3.根据权利要求1或2所述的一种氟罗沙星的α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：1）以式Ⅱ所示的氟罗沙星为原料，经硼氢化钠还原脱羧基反应得式Ⅲ所示的化合物，然后与甲酸乙酯缩合反应制得式Ⅳ所示的化合物，最后式Ⅳ与活性二氧化锰氧化得式Ⅴ氟罗沙星醛：2）将式Ⅴ所示氟罗沙星醛与芳香基乙酮在碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国强，闫强，吴书敏，倪礼礼，杨彤，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41