伊布替尼的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及伊布替尼的制备方法及其中间体，该方法以式1化合物为原料，先与式2化合物发生酰基化反应得中间体3，中间体3经铃木反应得伊布替尼。该方法原料易得，价格低廉；各步骤操作简便，收率高；中间体纯化简便，纯度高；避免了成品伊布替尼中3-卤丙酰化杂质的存在，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及伊布替尼(Ibrutinib，商品名：Imbruvica)的制备方法及所用中间体。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。伊布替尼是一种首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由Pharmacyclics Inc和Janssen Biotech联合开发，伊布替尼能够阻断介导恶性B细胞不可控地增殖和扩散的信号通路，诱导细胞凋亡并且抑制细胞迁移和恶性B细胞的粘附。该药于2013年11月在美国首先上市，适应症为已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。现有技术中公开了多种伊布替尼的制备方法，其中CN101610676A公开了以4-苯氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与丙二腈缩合，再与无水肼环合得到吡唑中间体，之后与甲酰胺环合得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核，经光延反应与手性醇缩合，脱Boc保护基及丙烯酰化等步骤后得到产物，合成路线如下所示：该合成路线冗长，步骤繁多，光延反应步骤收率低(34％)，总收率只有8.1％，且用到昂贵不易得的三苯基磷树脂，最后经色谱纯化才能得到伊布替尼，使得该路线工业化成本高，操作复杂。CN103121999A报道的路线以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、通过三氟乙酰基保护，脱Boc保护基，丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼，合成路线如下所示：该合成路线冗长，其中以PdCl2(PhCN)2为催化剂的铃木反应不易重复，且催化剂用量大；碳酸铯为碱的缩合步骤需24小时，反应时间长；对氨基的保护脱保护步骤延长反应路线，降低了路线总收率，总收率为21.5％(以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料)，该工艺不适宜于进行放大生产。WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼，合成路线如下所示：该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适宜于工业化。另外，工业化生产使用的市售丙烯基酰氯由于制备方法的原因，不可避免的会含有1％-3％的3-氯丙酰氯，使得产物伊布替尼中存在3-氯丙酰化的杂质，导致纯化困难，难以工业化应用。本专利技术人鉴于上述情况综合考虑各步收率、反应后处理可操作性和原料易得性，参考现有文献办法，经过试验创造性地发现先对哌啶氨基酰化，然后再发生铃木反应，在进行铃木反应的同时可脱除卤化氢成烯键，避免了成品伊布替尼中3-卤代丙酰化杂质的存在，所述3-卤代丙酰化杂质如下所示：
技术实现思路
本专利技术提供一种伊布替尼的制备方法，包括如下步骤：步骤1，式1化合物与式2化合物在碱的存在下反应生成式3化合物，其中，X1选自Cl、Br或I，优选Cl或Br，X2选自Cl或Br；步骤2，式3化合物与式4化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼，作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，所述式2化合物的投料量相对式1化合物为0.9-2当量，优选为1-1.2当量。作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，所述碱为无机碱和/或有机碱，其中无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾或氢化钠等；有机碱选自三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选无机碱，更优选碳酸氢钠。作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，所述碱的投料量相对式1化合物为1-5当量，优选1.5-3当量，更优选为2当量。作为本专利技术的一种实施方式，步骤1中，反应溶剂为极性非质子溶剂，优选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更优选2-甲基四氢呋喃。作为本专利技术的一种实施方式，步骤2中，所述式4化合物的投料量相对式3化合物为1-3当量，优选1.2-2当量，更优选为1.5当量。作为本专利技术的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(OAc)2、Pd/C或PdCl2(dppf)2等，优选Pd(PPh3)4。作为本专利技术的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂的投料量相对式3化合物为0.001-0.1当量，优选为0.005-0.05当量，更优选为0.01当量。作为本专利技术的一种实施方式，步骤2中，所述碱为无机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，更优选磷酸钾或碳酸钾。作为本专利技术的一种实施方式，步骤2中，反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合溶剂，优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，更优选1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。作为本专利技术的一种实施方式，本专利技术可选地还包括如下的式1化合物的制备步骤：式5化合物与式6化合物反应生成式7化合物，式7化合物在酸存在下脱保护基生成式1化合物其中，R为氨基保护基，优选叔丁氧羰基；X1的定义与上文相同；酸优选为盐酸。本专利技术提供的用于伊布替尼的制备方法，原料廉价易得，依次经酰化反应和
铃木反应偶联两步反应即得伊布替尼，相对现有技术，本专利技术路线具体优势如下：1.步骤1的酰化反应无需额外保护，产品收率及纯度均高；2.步骤2的铃木反应的催化剂投料量远低于文献，且反应1-5h即可使原料转化率达100％；3.步骤2发生铃木反应的同时可发生消除卤化氢的反应，在制备伊布替尼的过程中可以去除式9所示的3-卤代丙酰化杂质，产品纯度更高。以乙酰氯为例，所述式8化合物存在于中间体3中，是因为市售丙烯酰氯因制备方法的原因，不可避免的会含有1％-3％的3-氯丙酰氯，使得中间体3不可避免的含有式8-X1-Cl所示杂质：综合上述现有技术与本专利技术路线的对比，本专利技术路线合成伊布替尼具有明显的优势，工业化生产前景良好。本专利技术所述当量，指物质的量。例如，本专利技术所描述的式2化合物的投料量相对于式1化合物为0.9-2当量，指式2化合物的物质的量相对式1化合物的物质的量为0.9-2倍。作为本专利技术的一种实施方式，上述反应中，式1化合物和式3化合物可以以游离碱的形式存在，也可以以与酸成盐的形式存在。本专利技术的再一个方面在于提供了如下所示的可用于制备伊布替尼的中间体化合物：X1为Cl、Br或I。具体实施方式以下用实施例进一步说明本专利技术，但所述实施例不构成对本专利技术范围的限制。实施例1氮气保护，式5-Br化合物(20g，0.093mol)、式6-Boc化合物(28.21g，0.14mol)和三苯基膦(85.79g，0.33mol)加入至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊布替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，式1化合物与式2化合物在碱的存在下反应生成式3化合物，其中，X1选自Cl、Br或I，X2选自Cl或Br；步骤2，式3化合物与式4化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼，

【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，式1化合物与式2化合物在碱的存在下反应生成式3化合物，其中，X1选自Cl、Br或I，X2选自Cl或Br；步骤2，式3化合物与式4化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼，2.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述X1选自Cl或Br。3.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾、氢化钠、三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选碳酸氢钠。4.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮，优选2-甲基四氢呋喃。5.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔锐，刘新，陈姗，陈晓萍，杨雷雷，张爱明，程兴栋，张喜全，
申请(专利权)人：上海昶朗医药科技有限公司，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31