调节血管生成和癌细胞增殖的方法技术

公开了通过调节２０－ＨＥＴＥ活性来调控血管生成的方法。还公开了通过使癌症和肿瘤细胞接触２０－ＨＥＴＥ抑制剂来抑制癌症和肿瘤细胞生长的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节血管生成和癌细胞增殖的方法相关申请的交叉引用本申请要求2003年11月14日提交的美国临时申请60/520,172的权益，在此完整引入以供参考。关于联邦资助的研究或开发的声明本专利技术在美国政府通过以下代理机构授予的基金NIH EY014385和HL036279的支持下完成。美国政府对本专利技术享有特定的权利。
技术介绍
得自花生四烯酸代谢作用的产物参与调节血管和细胞生长。当花生四烯酸的代谢由细胞色素P450催化时，主要的产物是区域和立体特异性的环氧二十碳三烯酸(EET)、它们相应的二羟基二十碳三烯酸(DHET)和20-羟基二十碳三烯酸(20-HETE)。细胞色素P450也可将花生四烯酸代谢为16-、17-、18-和19-HETE。在CYP450的所有同种型中，参与花生四烯酸ω-羟化为20-HETE的主要的酶是CYP4504A(CYP4A)和CYP4504F(CYP4F)家族(Roman RJ.，Physiol.Rev 82131-185，2002)。生理血管生成是涉及细胞、胞外基质分子与细胞迁移、增殖和内皮细胞的管分化中积累的可溶性因子之间相互作用的复杂过程。血管生成的过程与已经存在的血管有关，它长出毛细管枝芽以产生新血管(Hanahan D等，Science 27748-50，1997)。几种细胞因子和生长因子，例如内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和表皮生长因子(EGF)已公认可在体外和体内调节血管生成，在这些因子中，VEGF认为是最有效的血管生成诱导物(Ferrara N，Am J Physiol Cell Physiol 280C1358-C1366，2001)。近来的研究进一步支持了VEGF在骨骼肌中作为重要的血管生成调节物的作用，因为用VEGF-中和抗体处理阻断了针对电刺激和锻炼的血管生成应答(Amaral SL等，Microcirculation 857-67，2001；和Amaral SL等，Am JPhysiol Heart Circ Physiol 281H1163-H1169，2001)。花生四烯酸的环氧合酶(Epoxygenase)代谢物参与培养细胞中的内皮细胞迁移和管形成(Natarajan R等，Am J Physiol Heart Circ Physiol 273H2224-H2231，1997；Natarajan R等，Proc Natl Acad Sci USA 904947-4951，1993；和Rieder MJ等，Microvasc Res 49180-189，1995)。近来的一项研究提供了大鼠提睾肌中细胞色素P450A(CYP450)ω-羟化酶在骨骼肌细胞和小动脉中表达的证据(Kunert MP等，Am J Physiol Heart Circ Physiol 280H1840-H1845，2001)。20-HETE显示在大脑和肾循环的小动脉的生肌活化中起作用(Harder DR等，J Vasc Res 34237-243，1997；Harder DR等，ActaPhysiol Scand 168543-549，2000；和Ma YH等，Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 267R579-R589，1994)。Frisbee等(Am J Physiol Heart CircPhysiol 280H1066-H1074，2001)和Kunert等(Microcirculation 8435-443，2001)证实20-HETE导致针对骨骼肌抵抗小动脉中透壁压力升高和PO2的血管收缩应答。近来的研究也表明去甲肾上腺素和血管紧张素II(ANG II)刺激20-HETE在血管平滑肌细胞中合成与释放(Muthalif MM等，J Biol Chem 27130149-30157，1996)，并且细胞色素P-450抑制剂阻断MAPK系统活化与去甲肾上腺素和ANG II对培养的血管平滑肌(对M)细胞的促有丝分裂作用。有证据表明20-HETE作为ANG II的血管收缩作用的二级信使(Alonso-Garcia M等，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 283R60-R68，2002)并且局部肾素-血管紧张素系统在电刺激诱导的血管生成中起重要作用(Amaral SL等，Microcirculation 857-67，2001)。然而，20-HETE在肌肉的电刺激后介导Ang II的血管生成作用中的角色尚不清楚。20-HETE也涉及在促进培养的各种类型正常细胞生长中起作用。例如，20-HETE增加VSM细胞(Muthalif等，Hypertension 36604-609，2000；和Uddin等，Hypertension 31242-247，1998)和近端小管肾上皮细胞(Lin等，Am.J.Physiol.269F806-F816，1995)中的胸苷掺入。体外这两种细胞类型中，EGF的促有丝分裂作用与20-HETE生产增加有关(Muthalif MM等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，9512701-12706；和Lin F等，Am J Physiol 1995，269F806-16)。阻断20-HETE的形成降低了对血清、去甲肾上腺素和EGF的生长应答(Lin F等，Am J Physiol 1995，269F806-16；Roman RJ，Physiol Rev2002，82131-85；Sacerdoti D等，Prostaglandins Other Lipid Mediat 2003，7251-71；Zhao X和Imig JD，Curr Drug Metab 2003，473-84)。在各种细胞类型中，几种信号转导途径可能与20-HETE对细胞生长的刺激有关(MuthalifMM等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，9512701-12706；Uddin MR等，Hypertension 31242-247，1998；Harder DR等，J Vasc Res 34237-243，1997；Lange等，J Biol Chem 27227345-27352，1997；Lin等，Am J Physiol RenalPhysiol 269F806-F816，1995；和Sun等，Hypertension 33414-418，1999)。Muthalif等报道了血管平滑肌中通过NE和血管紧张素II活化MAPK取决于20-HETE的形成，它是在经钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II刺激cPLA2后产生的。Ras/MAPK途径经20-HETE的活化，放大了cPLA2活性并通过正反馈机理额外释放花生四烯酸。Muthalif等提出该机理可能在调控其它参与细胞增殖和生长的细胞信号传递分子中起作用(Muthalif MM等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，9512701-12706)。虽然花生四烯酸代谢物的生产由刺激血管生成的生长因子改变并且有证据表明20-HETE在体外促进一些类型的正常细胞生长本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少人或非人哺乳动物组织中血管生成的方法，该方法包括以下步骤：给予人或非人哺乳动物以足够减少组织中血管生成量的选自２０－ＨＥＴＥ合成抑制剂或２０－ＨＥＴＥ拮抗剂的药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-14 60/520,1721.一种减少人或非人哺乳动物组织中血管生成的方法，该方法包括以下步骤给予人或非人哺乳动物以足够减少组织中血管生成量的选自20-HETE合成抑制剂或20-HETE拮抗剂的药物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物是20-HETE合成抑制剂。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述20-HETE合成抑制剂选自N-羟基-N-(4-丁基-2-甲基苯酚)-甲脒(HET0016)、二溴十二碳烯基甲磺酰亚胺(DDMS)、N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲酰胺(TS-011)、1-氨基苯并三唑(ABT)、17-十八炔酸(17-ODYA)、酮康唑、咪康唑、氟康唑或10十一炔基硫酸酯(10-SUYS)。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述20-HETE合成抑制剂是HET0016或TS-011。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物是20-HETE拮抗剂。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于减少生长因子诱导的血管生成。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述生长因子选自血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和表皮生长因子(EGF)。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于减少癌症或肿瘤细胞诱导的血管生成。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于减少非肌肉组织中的血管生成。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于治疗或预防与人或非人哺乳动物中异常、过度血管生长相关的疾病或病症。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述疾病是癌症。12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述疾病是与异常、过度血管生长相关的眼病。13.一种用于减少人或非人哺乳动物组织中血管生成的方法，该方法包括以下步骤给予所述哺乳动物以足够降低组织中血管生成的量的N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲酰胺(TS-011)、N-羟基-N-(4-丁基-2-甲基苯酚)-甲脒(HET0016)或二溴十二碳烯基甲磺酰亚胺(DDMS)。14.一种用于诱导和促进人或非人哺乳动物组织中血管生成的方法，该方法包括以下步骤给予人或非人哺乳动物以足够促进组织中血管生成的量的选自20-HETE或20-HETE促效剂的药物。15.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ罗曼，A格林，S阿马拉尔，G希克利，SL布朗，
申请(专利权)人：MCW研究基金会股份有限公司，亨利福特健康系统，
类型：发明
国别省市：US[美国]