癌细胞,T细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及癌细胞，T细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)的化合物及其盐和生理学功能衍生物，其中各基团的定义如权利要求书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
,t细胞和角质形成细胞增殖的抑制剂的制作方法
本专利技术涉及用作药物的通式(I)和/或(VI)的化合物或其盐或生理学功能衍生物或立体异构体。本专利技术的化合物可用于在哺乳动物，特别是人中治疗与细胞异常和过度增殖相关的疾病。具体而言，它们可用于治疗癌症和以细胞过度增殖为特征的疾病。此外， 本专利技术的物质尤其用于治疗如下疾病，在所述疾病中，蛋白酶体，组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶S或其它蛋白酶的抑制导致有益的效果，所述疾病为例如，心肌梗塞，中风及其它再灌注损伤，关节炎，骨质疏松症，银屑病和其它炎性及自身免疫性疾病，神经性皮炎，银屑病等。另外，公开了制备所述化合物的方法。
技术介绍
蛋白酶体在细胞功能的调节中起重要作用，在细胞蛋白的泛素依赖性降解途径中具有主要酶活性。导致过程，如细胞生长和分裂，细胞分化，细胞死亡，信号途径(例如， NF-K B途径)的增量和减量调节及许多其它细胞活性的蛋白质降解对细胞的生理功能起关键作用。人蛋白酶体是多功能蛋白酶，由三种不同催化活性，胰蛋白酶活性，糜蛋白酶活性和肽-谷氨酰肽水解酶(post-glutamyl)活性组成，包含在由观个不同亚基组成的复合体OOS蛋白酶体)内，所述复合体又是更大的蛋白水解酶复合体06S蛋白酶体)的一部分，其也包括所有种类相关蛋白质。D. H. Lee, A. L. Goldberg ；Trends in Cell Biology,8, 1998,397-403. Groll Μ,Ditzel 1,Lowe J, Stock D,Bochter M，Huber R ； 1997, Nature, 386,463-471. Adams,J. ；Palobella,V. J. ；Elloitt，P. J. Invest. New Drugs 2000，18，109. Allmond, J. B. ；Cohen, G. M. Leukemia 2002,16. 433. Weichhold FF, Bryant JL, Pati S, Barabitskaya, Gallo RC, and Reitz Jr. , MS ； J. of Human Virology, 2,5,1999, 261-269. Spaltenstein A. ；Leban, J. J. ；Huang, J. J. ；Reinhardt, K. R. ；Viveros, 0. H. ；Sigafoos, J. ；Crouch, R. Tetrahedron Lett. 1996，37，1343。蛋白酶体还通过由免疫系统细胞表面的 MHC复合体为显示加工入侵有机体的蛋白质而在免疫反应中起重要作用。免疫型蛋白酶体的蛋白水解活性由于交变催化活性亚基的表达而与组成型蛋白酶体的不同。在制药工业已有许多目的为鉴定蛋白酶体活性调节剂的药物开发项目，然而，直到现在，仅肿瘤领域有一种物质(Velcade/Bortezomib)已经上市，并被批准用于治疗多发性骨髓瘤。目前有其它物质处于临床开发的各个阶段，然而，这些化合物中大多数都是对蛋白酶体进行共价修饰的试剂，如Velcade，并且这可能是这些试剂的许多副作用的原因。在WO 96/13266中，公开了可以用于降低动物细胞的蛋白水解活性的硼酸酯和酸性化合物。Adams ^A^JfT^^W^-n iItl (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,1998 (8),333-338. ” Potent and selective inhibitors of the proteasome :dipeptidyl boronic acids“ )0在W02004/014882中，公幵了作为蛋白酶体抑制剂的肽类化合物。Sandrine Aubin, Benedicte Martin， Jean-Guy Delcros, Yannick Arlot-Bonnemains, and Michele Baudy-Floc' h， Journal of medicinical chemistry, 第48卷，第1期，330-334公开了一系列设计为具有抗增殖特性的胼-氮杂拟肽 (hydrazine-azapeptoid)的蛋白酶体抑制剂肽模拟物。在W02005/016859中，公开了一系列可以通过如抑制蛋白酶体活性调节细胞凋亡的硼酸化合物，硼酸及其组合物。Kalliopi Dodou, Rosaleen J. Anderson, W. John Lough, David Α. P. Small, Michael D.Shelley and Paul W. Groundwater Bioorganic Medicinal Chemistry，第 13 卷，第13期，4228-4237公开了一系列双和半希夫碱及棉酚，以及显示其抗增殖活性的试验。木瓜蛋白酶家族的人半胱氨酸蛋白酶已被公认为治疗多种疾病，例如，肌骨骼疾病，各种炎性疾病，包括类风湿性关节炎，骨质疏松症，动脉粥样硬化和自身免疫性疾病的潜在药物靶点(Y. Yasuda, J. Kaleta, D. Bromme ；Adv Drug Deliv Rev.，57，2005，973-93)。 组织蛋白酶S和其它溶酶体蛋白酶一起在主要组织相容性复合体II类抗原呈递，特别是在不变链，即与II类复合体结合的伴侣肽的降解中起重要作用(W. Liu, D. M. Spero ；Drugs News Perspect.，17，2004，357-63)。此外，组织蛋白酶S在癌症的传播中的作用尚在讨论中，即，已经显示其促进了星形细胞瘤中肿瘤细胞的侵入(T. Flarmery et al. ；American Journal of Pathology，163，2003，175—82)。待由本专利技术解决的问题是提供蛋白酶体，组织蛋白酶S和其它蛋白酶的备选抑制剂。除了其在治疗癌症方面的活性外，本专利技术的化合物可以用于预防或治疗很多种疾病，特别是再灌注损伤(例如，心肌梗塞，中风等)和与T细胞和/或角质形成细胞过度增殖相关的疾病，以及由入侵有机体，如细菌和寄生物的无限制生长而导致的疾病。目前，对于这些疾病的治疗仅存在一些令人不满意的疗法，其常常仅部分有效或者仅对患者亚群有效。另外，现有疗法往往伴有严重不良反应。因此，开发用于治疗这些疾病的优选无不良反应的新的药物是必然的。本专利技术的目的通过独立权利要求的技术方案而被解决。本专利技术的其它有利特征， 方面和细节在本申请的从属权利要求，说明书，附图和实施例中显而易见。本专利技术涉及通式(I)和/或(VI)的化合物或其盐或立体异构体，权利要求1.通式(I)的化合物，其盐或立体异构体，2.权利要求1的化合物，其中R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或任选被卤素取代的吲哚基。3.通式(I)的化合物，其盐或立体异构体，4.权利要求3的化合物，其中R2，R3，R4彼此独立地为H，苄基或被任选卤素取代的吲哚基。5.根据权利要求1至4中任一项的通式⑴的化合物，其中手性中心的构型为“S”。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物按需要与适当佐剂和添加剂一起在生产用于治疗或预防以细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ｉ）的化合物，其盐或立体异构体，其中，Ｙ是式（ＩＩＩ）的基团：Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ独立地表示Ｈ，－ＣＮ，－ＯＨ，烷氧基，－ＳＨ，烷基，烯基－或炔基硫基，－ＣＯ２Ｒ４′，－Ｃ（Ｏ）Ｒ４′，－ＳＯ２ＮＲ４′，－ＳＯ２－烷基、－烯基或－炔基，－ＳＯ２Ｒ４′，ＳＯ３Ｒ４′，－ＮＯ２，－ＮＲ４′Ｒ５′，烷基－、烯基－或炔基氨基，－Ｎ＝ＣＲ４′Ｒ５′，－ＮＲ４′Ｃ（Ｏ）Ｒ４″，－ＮＲ４′－ＣＯ－卤代烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ４′－ＳＯ２－卤代烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ４′－ＳＯ２－烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ４′－ＣＯ－烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ４′（ＣＨ２）ｎ杂环，－Ｃ（ＮＲ４″）ＮＲ４′苯并咪唑基，－Ｃ（ＮＲ４″）ＮＲ４′苯并噻唑基，－Ｃ（ＮＲ４″）ＮＲ４′苯并噁唑基，烷基、烯基或炔基，环烷基、－烯基或－炔基，－Ｏ（ＣＨ２）ｎ［Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｒＯＣＨ３，羟基烷基（烯基，炔基）氨基，羟基环烷基、－烯基或－炔基，羟基烷基、－烯基或－炔基氨基，卤素，卤代烷基、－烯基或－炔基，卤代烷基、－烯基或－炔基氧基，芳基，芳基烷基、－烯基或－炔基，或杂环；Ｒ４′，Ｒ４″，Ｒ５′独立地为Ｈ，卤素，烷基、烯基或炔基，－Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７′Ｒ８，－（ＣＨ２）ｎ芳基，－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，－Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８，－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８，环烷基、－烯基或－炔基，杂环烷基、－烯基或－炔基，卤代烷基、－烯基或－炔基，羟基烷基、－烯基或－炔基，羟基烷基、－烯基或－炔基氨基烷基、－烯基或－炔基，杂芳基，烷基－、烯基－或炔基芳基，或芳基；Ｒ７，Ｒ７′，Ｒ８独立地为Ｈ，卤素，烷基，－烯基或－炔基，环烷基、－烯基或－炔基，杂环烷基、－烯基或－炔基，卤代烷基、－烯基或－炔基，羟基烷基、－烯基或－炔基，－烯基或－炔基氨基，烷基－、烯基－或炔基氨基，杂芳基，烷基芳基，或芳基；ｎ是１；ｍ是１；ｒ是１；ｔ是１；Ｘ是Ｏ；Ｚ是Ｃ＝Ｏ；Ｚ１是（ＣＨ２）ｔ－Ｒ２；Ｚ２是（ＣＨ２）ｔ－Ｒ３；Ｚ３是（ＣＨ２）ｔ－Ｒ４；Ｚ４是Ｈ或甲基；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４彼此独立地为Ｈ，苯基，苄基，３－苯并噻吩基，２－噻吩基，２－噻唑基，４－吡啶基，３－吡啶基，２－吡啶基，２－喹啉基，２－吲哚基，３－吲哚基，乙基苯，２－萘基，１－萘基，对－氨基苄基，对－叠氮基苄基，对－溴苄基，对－羟基苯基，对－叔丁基－苄基，对－羧基苄基，对－氯－苄基，对－氰基苄基，３，４－二氯苄基，对－氟苄基，对－碘苄基，对－硝基苄基，五氟苄基，对－苯基苄基，间－氟苄基，对－甲基－苄基，１，２，３，４－四氢－９Ｈ－吡啶［３，４－ｂ］并吲哚－３－羧酸，５－甲基－色氨酸，４－甲基－色氨酸，３－甲基－１Ｈ－吲哚基，２－甲基－１Ｈ－吲哚基，２－氨基－４－乙基－苯酚，２，６－二溴－４－乙基－苯酚，４－乙基－２，６－二碘－苯酚，１－乙氧基－４－乙基－苯，１－乙基－４－甲氧基－苯，４－乙基－２－碘－苯酚，（４－乙基－苯基）－苯基－甲酮，１－噻吩－２－基－乙醇，１，２，３，４－四氢－异喹啉－３－羧酸，７－羟基－１，２，３，４－四氢－异喹啉－３－羧酸，硫酸单－（４－乙基－苯基）酯，磷酸单－（４－乙基－苯基）酯，４－乙基－２－硝基－苯酚，１－叔丁氧基－４－乙基－苯和４－（４－乙基－苯氧基）－苯酚；Ｒ１是任选被卤素，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基取代的苯基，４－吡啶基，３－吡啶基，２－吡啶基，２－嘧啶基，４－嘧啶基，５－嘧啶基，３－哒嗪基，４－哒嗪基，２－吡嗪基，１－吡唑基，３－吡唑基，４－吡唑基，２－吲哚基，３－吲哚基，１－咪唑基，２－咪唑基，４－四氢－噻吩并［３，４－ｄ］咪唑－２－酮－基，４－苯氧基－苄－１－基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·莱班，马丁·克拉利克，
申请(专利权)人：四SC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE