本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物及其盐和生理功能衍生物，其中，Ｒ↑［１］独立地为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ｒ↑［２］独立地为－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、（见式（２））Ｒ↑［３］独立地为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、－ＯＨ、－ＳＨ、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基，Ｒ↑［４］独立地为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［５］独立地为Ｈ、ＣＯＲ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］、烷基、环烷基、烷氧基、－ＮＨ↓［２］、烷基胺、－ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［６］、卤素、－ＯＨ、－ＳＨ、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［６］独立地为Ｈ、烷基、环烷基、－ＮＨ↓［２］、烷基胺、芳基或杂芳基；Ｒ↑［７］独立地为Ｈ、烷基、环烷基、烷氧基、－ＯＨ、－ＳＨ、烷基硫基、羟基烷基、芳基或杂芳基；ｐ为０或１；ｑ为０或１；Ｘ为ＣＯ或ＳＯ↓［２］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作药物的通式(I)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构体。本专利技术的化合物尤其用于治疗在哺乳动物中，特别是在人中与细胞的变态和过度增生有关的疾病。具体而言，它们用于治疗以T细胞过度增生为特征的疾病。本专利技术涉及化合物，其适用于治疗在真核细胞中可通过调控细胞途径而被治疗的疾病，例如癌症，免疫性或炎性疾病，和病毒感染，本专利技术进一步涉及制备这些化合物的方法，以及涉及它们的用途。本专利技术还涉及通式(II)或(III)的新型杂环化合物及其盐，涉及使用这些化合物治疗与NF-κB途径相关的疾病，例如免疫性疾病和肿瘤性疾病，以及涉及包含这些化合物的药物组合物。T细胞的内环境稳定对于保持免疫耐受性是重要的。T细胞内环境稳定缺陷可导致自身免疫性疾病。自身免疫性疾病包括宽范围的临床独特的实体，其具有共同的病因，错误引导的自我定向的免疫反应。这种免疫应答还可以是器官移植导致的结果。有证据显示T细胞反应性在自身免疫性疾病中具有主要作用。在T淋巴细胞中测量增生性应答是广泛使用的测量免疫能力的分析(Killestein，J.等人，J.Neuroimmunol.133，217-24，2002)。本专利技术的专利技术人采用非放射性技术用于测量体外T细胞的增生(Messele，T.等人，Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology687-692，2000)。将外周血单核细胞(PBMC)从由志愿者捐赠而获得的血液中分离出来。通过使用HISTOPAQUE在ACCUSPIN管中离心分离PBMC。用PHA刺激PBMC，并用Roche colorimetric BromUridinincorporation ELISA试剂盒测量细胞增生。免疫应答的调节通过多种信号途径，例如T细胞或TNF受体信号而进行控制(Chen，G.等人，Science 296，1634-1635，2002)。为了进一步表征本专利技术专利技术人发现的在所述T细胞增生分析中具有活性的目标化合物，本专利技术的专利技术人检测了这些化合物抑制人蛋白酶体的能力。在细胞溶质和细胞核中，主要的中性蛋白水解活性物是蛋白酶体，一种具有多种肽酶活性的20S(700kDa)的颗粒。细胞蛋白通过泛素-蛋白酶体途径的连续周转被免疫系统用于筛选存在的不正常细胞内蛋白质(Dantuma，N.P.等人，Nat.Biotechnol.2000，18(5)，538-43；Goldberg，AL.等人，Nature 357，375，1993)。所述泛素-蛋白酶体途径在NF-κB活性的调节方面起到必不可少的作用，所述NF-κB活性的调节导致抑制剂IκB-α的降解。为了通过所述蛋白酶体被定位降解，IκB-α必须首先经历在丝氨酸残基32和36处的选择性磷酸化作用，随后进行泛素化作用(Chen，ZJ.等人，Cell 84，853-862，1996；Brown，K.等人，Science 267，1485，1995)。NF-κB，一种转录因子，调节与炎性反应有关的重要基因群组的转录(Baeuerle，PA.等人，Cell 87，1，13-20，1996)。蛋白酶体抑制剂阻断IκB-α的降解和NF-κB的活化(Traeckner等人，EMBO J.13，5433，1994)。描述蛋白酶体抑制剂的专利已经描述于综述(Adams，J.等人，Ann.Rev.Med.Chem.31，279-288，1996)中和专利US 6117887、US 5834487、WO 00/004954、WO 00/04954、WO 00/170204、WO 00/33654、WO00/64863、WO 00/114324、WO 99/15183、WO 99/37666中。一种这样的化合物，名称为velcade(bortezomib)，已经被批准用于治疗多发性骨髓瘤(Paramore，A.等人，Nature Reviews，2，611，2003)。本文中本专利技术的专利技术人描述具有蛋白酶抑制活性的新型化学实体。NF-κB(核因子-κB)是rel家族的真核转录因子，其作为同二聚体或杂二聚体位于失活复合体中的细胞质中。其主要存在为由p50和p65亚单元组成的杂二聚体，该二聚体结合于IκB家族的抑制蛋白，通常是IκB-α(D.Thanos等人，Cell 80，529，1995)。NF-κB响应于不同刺激而被活化，其中包括炎性细胞因子、UV辐射、佛波酯、细菌和病毒感染。由于IκB-α蛋白的磷酸化作用和随后的降解(P.A.Baeuerle等人，Annu.Rev.Immunol.12，141，1995)，刺激引发了NF-κB从IκB中的释放。一旦其被释放，NF-κB在核中易位，其中它在特异性κB位点结合于DNA并诱导多种基因编码的蛋白质的转录，所述蛋白质涉及控制免疫和炎性反应，特别是白介素、TNF-α、NO-合成酶和环加氧酶2(S.Grimm等人，J.Biochem.290，297，1993)。因此，NF-κB被认为是所述免疫和炎性反应的早期介质，并且它涉及细胞增生的控制，以及涉及多种人类疾病的发病机制，所述人类疾病例如为风湿性关节炎(H.Beker等人，Clin.Exp.Immunol.99，325，1995)，局部缺血(A.Salminen等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.212，939，1995)，动脉硬化(A.S.Baldwin，Annals Rev.Immunol.212，649，1996)，以及涉及AIDS的发病机制。对NF-κB介导的基因转录的抑制可通过所述抑制蛋白IκB的磷酸化作用的抑制、IκB降解作用的抑制、NF-κB(p50/p65)核易位的抑制、NF-κB-DNA结合或NF-κB介导的DNA转录的抑制(J.C.Epinat等人，Oncogene 18，6896，1999)而完成。有数种已知抑制NF-κB介导的转录激活的化合物。数种不同的天然产物，例如咖啡酸苯酯(1)(K.Natarajan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93，9090，1996)、辣椒辣素(2)(S.Singh等人，J.Immunol.157，4412，1996)和N-乙酰半胱氨酸(3)(R.Pinkus等人，J.Biol.Chem.271，13422，1996)，已经已知可阻断NF-κB的激活(附图说明图1)。咖啡酸苯酯通过TNF-α、佛波酯、神经酰胺、过氧化氢而显示出阻断NF-κB的激活。该化合物对TNF诱导的IκB降解没有作用，但防止NF-κB的p65亚单元向核内易位。辣椒辣素阻断TNF-α和佛波醇介导的NF-κB活化。该化合物还阻断IκB-α的降解，并因此阻断NF-κB的核易位。 图1堆心菊素(4)，一种倍半萜天然产物，通过选择性烷基化NF-κB的p65亚单元的半胱氨酸残基而显示出抑制NF-κB的活性(G.Lyss等人，J.Biol Chem.273，33508，1998和P.Rungeler等人，Bioorg.Med.Chem.7，2343，1999)(图2)。然而堆心菊素既不抑制IκB的降解，也不抑制NF-κB的易位。Lactacystin(5)也是天然产物，其抑制20S和本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其盐和生理功能衍生物，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］独立地表示氢、烷基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ｒ↑［２］独 立地表示－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、＊＊＊Ｒ↑［３］独立地表示烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、－ＯＨ、－ＳＨ、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基，Ｒ↑［４］独立地表示烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、烷基 硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［５］独立地表示Ｈ、ＣＯＲ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］、烷基、环烷基、烷氧基、－ＮＨ↓［２］、烷基胺、－ＮＲ ↑［７］ＣＯＲ↑［６］、卤素、－ＯＨ、－ＳＨ、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［６］独立地表示Ｈ、烷基、环烷基、－ＮＨ↓［２］、烷基胺、芳基或杂芳基；Ｒ↑［７］独立地表示Ｈ、烷基、环烷基、烷氧基、 －ＯＨ、－ＳＨ、烷基硫基、羟基烷基、芳基或杂芳基；ｐ为０或１；ｑ为０或１；Ｘ为ＣＯ或ＳＯ↓［２］；其中烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，优选１－５个碳原子的直链或支链，直链或支链的Ｃ ↓［２］－Ｃ↓［６］－烯基，或者直链或支链的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－炔基，其可任选被一个或多个取代基Ｒ′取代；其中Ｒ′独立地表示Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ″、－ＣＯＮＨＲ″、－ＣＲ″Ｏ、－ＳＯ↓［２］ＮＲ″、－ＮＲ″－ＣＯ－卤代烷基、－Ｎ Ｏ↓［２］、－ＮＲ″－ＳＯ↓［２］－卤代烷基、－ＮＲ″－ＳＯ↓［２］－烷基、－ＳＯ↓［２］－烷基、－ＮＲ″－ＣＯ－烷基、－ＣＮ、烷基、环烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、－ＯＨ、－ＳＨ、烷基硫基、羟基烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；其中Ｒ″独立地表示Ｈ、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基烷基；其中环烷基表示包含３－８个碳原子的非芳环体系，其中在环上的一个或多个碳原子可以被基团Ｅ替代，Ｅ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ↓［２］、Ｎ或ＮＲ″，Ｒ″如上所定义；其中烷氧基指Ｏ－烷基，所述烷基如上所定义；该烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰莱班，哈拉尔德施米特，克里斯蒂娜沃尔夫，斯特凡诺佩戈拉罗，安德烈亚斯武兹克，
申请(专利权)人：四SC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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