抗癌药耐性克服剂制造技术

含有２－［３－氰基－４－（４－氟苯氧基）苯基］－４－羟基噻唑并［５，４－ｄ］嘧啶钾盐、２－［３－氰基－４－（４－氟苯氧基）苯基］噻唑并［５，４－ｄ］嘧啶、２－（３－氰基－４－苯氧基苯基）－４－羟基噻唑并［５，４－ｄ］嘧啶、２－（３－氰基－４－苯氧基苯基）－４－羟基噻唑并［５，４－ｄ］嘧啶钾盐、２－（３－氰基－４－苯氧基苯基）噻唑并［５，４－ｄ］嘧啶、ＴＭＸ－６７及ＦＹＸ－０５１等黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的药剂作为抗癌药耐性克服剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有黄噤呤氧化酶抑制剂作为有效成分的抗癌药耐性克服剂。
技术介绍
癌症的化学疗法是癌症治疗中必不可少的手段，出现耐性的情况并 不少见。获得耐性的癌细胞通常对治疗中没有使用的抗癌药、或作用机 制、结构不同的多种药剂也显示耐性，显示所谓多药耐性。耐性是治疗 中的严重问题，其中多药耐性尤为严重，迫切需要开发出多药耐性的克服剂。多药耐性的机制之一是细胞膜上局部存在的P _糖蛋白(ABCB1 ) 及MRP1 (ABCC1)等ABC转运体的过度表达。上述ABC转运体由于 ATP依赖性地将各种结构的基质(药物、生理活性物质等)从细胞内排 出到细胞外，所以其过度表达使细胞内药物浓度降低，引发对抗癌药等 各种药物的耐性。Breast Cancer Resistance Protein( BCRP/ABCG2 )是最近鉴定的ABC 转运体。(非专利文献l: Doyle LA etal.: Proc Natl Acad Sci USA., 95: 15665 — 15670 ( 1998)、非专利文献2: Allikmets R et al.: CancerRes., 58: 5337 - 5339 ( 1998)及非专利文献3: Miyake K et al.: Cancer Res., 59: 8 - 13 ( 1999))BCRP将作为伊立替康活性代谢物的SN - 38、米托蒽醌及拓朴替康 等抗癌药排出到细胞外，所以作为克服上述抗癌药的耐性的分子靶受到 关注。(专利文献l:特开2003 - 63989 )另一方面，已知下述通式(I)或(II)表示的具有二环性杂合稠环 的化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)的作用。(专利文献2: WO2005/121153 ，专利文献3: WO 03/042185、专利文献4: WO 2007/4688 )另夕卜，非布索坦(TMX-67) 、 4- [ 5 —败咬—4一基一 1H - [ 1， 2, 4]三哇-3-基]畔匕咬-2-甲腈(FYX-051)具有黄噪呤氧化酶 (XOD)抑制作用，作为高尿酸血症治疗剂是有用的。但是，未知下述通式(I)或(II)表示的化合物以及TMX-67等 对BCRP显示抑制作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供药剂耐性克服剂及抗癌药耐性克服剂。 本专利技术人等发现下述通式(I)及(II)所示化合物或TMX-67等具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的化合物对BCRP显示抑制作用，完成了本专利技术。即，本专利技术涉分的药剂耐性克服剂R1——X(I)(式中，R/表示碳原子数为2~8的链烯基、或可以具有选自碳原子数为 1 ~ 8的烷基、碳原子数为1 ~ 8的被卣原子取代的烷基、碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、碳原子数为1 ~ 8的被卣原子取代的烷氧基、碳原子数为2 ~ 8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、 碳原子数为6~ IO的芳基或碳原子数为6~ 10的芳氧基的基团或原子作 为取代基的碳原子数为6~ 10的芳基或杂芳基，112表示氰基、硝基、曱酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为2~ 8的烷氧基羰基，X表示氧原子、-N(R3)-或-S(O)n-,此处，R3表示氢原 子或碳原子数为1 ~ 8的烷基，或R1和R3连接成吗啉基、硫代吗啉基或 哌嗪基，或表示与上述R^相同的基团，n表示0 2的整数，Y表示氧原子、硫原子或NH。)另外，本专利技术涉及含有下述通式(II)表示的化合物或其盐作为有 效成分的药剂耐性克服剂。7R2(式中，Ri表示可以具有选自碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~ 8的被卣原子取代的烷基、碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、被碳原子数为1 ~ 8的烷氧基取代的碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、碳原子数为2 ~ 8的烷氧 基羰基、甲酰基、羧基、卣原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数 为6~ IO的芳基或碳原子数为6~ IO的芳氧基的基团或原子作为取代基 的碳原子数为6 ~ 10的芳基或杂芳基，W表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为2~ 8的烷氧基羰基，R3表示羟基、氨基、羧基、巯基、OR4、或NHR5,此处，R4及R5 表示可以具有选自卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6~ 10的芳基或碳原子数为6~10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳 原子数为1~8的烷基，X表示氧原子、-N(R6)-或-S(0)n-,此处，116表示氢原 子、碳原子数为1~8的烷基，或表示与上述W相同的基团，n表示0~2的整数，Y表示氧原子或硫原子。)另夕卜，本专利技术涉及含有非布索坦或4 - [5-吡啶-4-基-1H - [ 1, 2, 4]三哇-3-基]吡啶-2-曱腈作为有效成分的药剂耐性克服剂。成分的抗癌药耐性克服剂。另外，本专利技术涉及含有上述通式(II)表示的化合物或其盐作为有 效成分的抗癌药耐性克服剂。另夕卜，本专利技术涉及含有非布索坦或4 - [ 5 -吡啶-4 -基-1H - [ 1, 2,4]三唑-3 -基]吡啶-2 -曱腈作为有效成分的抗癌药耐性克服剂。进而，本专利技术涉及包含选自2- (3-氰基-4-苯氧基苯基)噻唑 并[5, 4-d]嘧咬、2- [3-氰基-4- (4-氟苯氧基)苯基]漆哇并[5, 4 - d ]嘧啶、2 - ( 3 -氰基- 4 -苯氧基苯基)- 4 -羟基p塞嗤并[5, 4 - d ]嘧啶、2- (3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基p塞喳并[5, 4-d]嘧 啶钾盐及2- [3-氰基-4- (4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5， 4-d]嘧啶钾盐、非布索坦或4- [5-处咬-4-基-1H- [1, 2, 4] 三口坐-3-基]耽咬-2-甲腈的化合物和抗癌药的对显示多药耐性的癌 细胞的治疗用药剂。具体实施例方式更详细说明本专利技术。上述通式(I)所示化合物可以使用专利文献2~4及下述参考例中 记载的方法合成。上述通式(I)所示的化合物中，优选下述化合物或其盐。 (1-1)R/为可以具有选自碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的被 卤原子取代的烷基、碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、碳原子数为1~ 8的被 囟原子取代的烷氧基、碳原子数为2-8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、 卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6 10的芳基或碳原子 数为6 10的芳氧基的基团或原子作为取代基的苯基、萘基、呋喃基、 p比咯基、漆吩基、咪咬基、嘧啶基、吡喃基、p比咬基、噻唑基、咪唑基、 吲哚基或喹啉基的上述通式(I)表示的化合物或其盐。(1-2)W为可以具有选自碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的被 卣原子取代的烷基、碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、碳原子数为1~ 8的被 卤原子取代的烷氧基、碳原子数为2~8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、 卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6~10的芳基或碳原子 数为6~ IO的芳氧基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基的上述通 式(I)表示的化合物或其盐。(1-3)Ri为可以具有选自碳原子数为1-8的烷基、碳原子数为1-8的被卤原子取代的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、 硝基、氰基、或氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基的上述通 式(I)表示的化合物或其盐。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有下述通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐作为有效成分的药剂耐性克服剂，　＊＊＊　（Ⅰ）　式中，Ｒ↑［１］表示碳原子数为２～８的链烯基、或可以具有选自碳原子数为１～８的烷基、碳原子数为１～８的被卤原子取代的烷基、碳原子数为１～８的烷 氧基、碳原子数为１～８的被卤原子取代的烷氧基、碳原子数为２～８的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为６～１０的芳基或碳原子数为６～１０的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳原子数为６～１０的芳基或杂芳基，　 Ｒ↑［２］表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为２～８的烷氧基羰基，　Ｘ表示氧原子、－Ｎ（Ｒ↑［３］）－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，此处，Ｒ↑［３］表示氢原子或碳原子数为１～８的烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］连接成吗啉基、硫 代吗啉基或哌嗪基，或表示与上述Ｒ１相同的基团，ｎ表示０～２的整数，　Ｙ表示氧原子、硫原子或ＮＨ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2006-6-22 172290/20061、含有下述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药剂耐性克服剂，式中，R1表示碳原子数为2～8的链烯基、或可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的被卤原子取代的烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的被卤原子取代的烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基，R2表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为2～8的烷氧基羰基，X表示氧原子、-N(R3)-或-S(O)n-，此处，R3表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基，或R1和R3连接成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，或表示与上述R1相同的基团，n表示0～2的整数，Y表示氧原子、硫原子或NH。2、含有下述通式(II)表示的化合物或其盐作为有效成分的药剂耐 性克服剂，式中，W表示可以具有选自碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8 的被卣原子取代的烷基、碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、被碳原子数为1~ 8的烷氧基取代的碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、碳原子数为2 ~ 8的烷氧 基羰基、曱酰基、羧基、卣原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数 为6~ 10的芳基或碳原子数为6~ 10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳原子数为6~ 10的芳基或杂芳基，R表示氰基、硝基、曱酰基、羧基、氨基曱酰基或碳原子数为2~ 8的烷氧基羰基，R 表示羟基、氨基、羧基、巯基、OW或NHR5,此处，尺4及R5 表示可以具有选自卣原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6~ 10的芳基或碳原子数为6~10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳 原子数为1~8的烷基，X表示氧原子、-N(R6)-或-S(0)n-,此处，R6表示氢原 子、碳原子数为1 8的烷基或表示与上述R^相同的基团，n表示0~2的整数，Y表示氧原子或硫原子。3、 含有选自2- (3-氰基-4-苯氧基苯基)噻唑并[5, 4-d] 嘧咬、2- [3-氰基-4- (4-氟苯氧基)苯基]p塞嗤并[5, 4 - d ]嘧啶、2- (3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基p塞哇并[5, 4-d]嘧啶、2- (3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基p塞峻并[5， 4-d]嘧 啶钾盐及2- [3-氰基-4- (4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基p塞哇并[5, 4 - d ]嘧啶钾盐的化合物作为有效成分的药剂耐性克服剂。4、 含有非布索坦或4- [5-p比，定-4-基-1H- [1, 2, 4]三唑 -3-基]他咬-2-甲腈作为有效成分的药剂耐性克服剂。5、 含有下述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的抗癌药 耐性克服剂，式中，W表示碳原子数为2-8的链烯基、或可以具有选自碳原子数为 1 ~ 8的烷基、碳原子数为1 ~ 8的被卣原子取代的烷基、碳原子数为1 ~ 8的烷氧基、碳原子数为1 ~ 8的被卣原子取代的烷氧基、碳原子数为2 ~8的烷氧基羰基、曱酰基、羧基、卣原子、羟基、硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：平野益治，山川富雄，石川智久，齐藤光，
申请(专利权)人：日本化学医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]