一种特异性抑制肺癌细胞增殖的铂(II)金属配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种特异性抑制肺癌细胞增殖的铂(II)金属配合物及其合成方法和应用。该配合物的结构式如下述式(I)所示，其合成方法为：取下述式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，于加热或不加热条件下反应，即得到含目标产物的反应液。该配合物能特异性抑制肺癌细胞NCI‑H460的增殖，其IC50值高达5.01±0.54μM，体现出了较好的潜在药用价值，有望用于特异性抗肺癌药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种特异性抑制肺癌细胞增殖的铂(II)金属配合物及其合成方法和应用。
技术介绍
肺癌是癌症中导致死亡的最常见病因之一，占肿瘤死亡率的1/3。而目前临床上常见的80％肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，且70％的NSCLC患者确诊时已属晚期，故难以通过手术或放疗等手段进行根治性治疗(Yang,J.J.；etal.OncologyProgress,2010,8:538-545.)。这就迫切地需要科研工作者们去设计和开发一种或一系列对于肺癌细胞具有高活性或高选择性的新型抗肿瘤药物。从已有的研究成果来看，从天然产物活性成分中发现以及衍生新型抗肺癌化疗药物具有良好前景，如半枝莲提取物对体外培养的人肺癌A549有一定的抑制作用，可以在一定程度上抑制肿瘤细胞中的DNA复制(梁宪梅,等.中国实验方剂学杂志,2011,17:155-158.)；另有研究表明重楼对小鼠肺腺癌细胞株LA795的生长也有很强抑制作用(颜璐璐,等.中草药，2009，40:424-428.)；猫眼草能较好的诱导Lewis肺癌凋亡(肖宝红,等.中国临床康复,2006,10:48-51.)；此外，文殊兰叶的提取物在体外能够有效抑制非小细胞肺癌NCI-H460细胞的生长增殖，并能很好的诱导细胞凋亡和将细胞周期阻滞于G1/S期(陈建荣,等.肿瘤防治研究,2011,38:628-631.)。这些发现促使研究者们更为积极地基于天然产物化学库进行新型化合物的有效设计研究(包括金属基抗肿瘤化合物)。自Rosenberg发现顺铂对肿瘤细胞的增殖有抑制作用后，使得铂配合物的抗肿瘤活性成为科研人员研究的热点之一，它的发现推动着无机药物化学和生物无机化学的发展(Rosenberg,B.；etal.Nature,1965,205:698-699.)。到目前为止，已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主的市场用药(Florea,A.M.；etal.Cancers,2011,3:1351-1371.)。虽然顺铂等铂类药物在临床应用非常广泛,但是经典的铂类药物存在毒副作用强，肾毒性、耳毒性、神经毒性大等缺点(Yang,M.；etal.J.Inorg.Biochem.,2005,99:376-382.)。因此，设计合成具有高选择性、低毒性的铂类抗肿瘤药物将是创新型金属基药物的重点研究方向，其中以天然活性化合物(如氧化阿朴啡碱)为配体的抗肿瘤金属配合物研究取得了显著成果(ChenZ.-F.,etal.DaltonTrans.,2009,262-272.)。基于中药活性成分的抗肿瘤金属配合物的设计理念，本申请人已广泛研究了以氧化异阿朴啡碱为配体的系列金属配合物，从中发现了其显著的抗肿瘤活性。其中氧化异阿朴啡和6-羟基氧化异阿朴啡-铂(II)配合物可有效抑制卵巢癌顺铂耐药株SK-OV-3/DDP的生长(Chen,Z.F.；etal.J.Med.Chem.2015,58:2159-2179.)；9-氨基氧化异阿朴啡-铂(II)配合物则对人肝癌Hep-G2细胞有较好的选择抑制作用，其IC50值为9.89±0.47μM(Chen,Z.F.；etal.Eur.J.Med.Chem.2016,417-427.)；大环氧化异阿朴啡-钴(III)配合物对卵巢癌顺铂耐药株SK-OV-3/DDP的活性高达1.0±0.8μM(Chen,Z.F.；etal.Eur.J.Med.Chem.2016,380-392.)；而6-氨基氧化异阿朴啡-铂(II)配合物对肝癌Hep-G2细胞有选择性的抑制作用，其IC50值为4.94±0.46μM(陈振锋,等.专利号为ZL201310469432.2)。然而，在该类型的金属配合物的抗肿瘤活性研究中，尚未发现对肺癌细胞(如典型非小细胞肺癌肿瘤株NCI-H460)具有特异性增殖抑制作用的抗肿瘤金属配合物。本申请人认为，在我们已经报道的氧化异阿朴啡-金属配合物中，其特点是通过氧化异阿朴啡配体的母环上的1-N和11-C双齿螯合配位方式与金属离子(如铂(II))配位，这在一定程度上破坏了氧化异阿朴啡母环的平面性和独立性，从而影响了其电子云密度和可能的活性位点，进而可能会影响到配合物的抗肿瘤活性和优势。因此，如何设计和寻找肺癌细胞高度敏感的新型抗肿瘤配合物成为我们新的挑战。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种特异性抑制肺癌细胞增殖的铂(II)金属配合物，以及它的合成方法和应用。本专利技术涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：上述式(I)所示化合物的化学名称为二氯·9-(2'-吡啶乙胺基-3-丙酰胺基)-氧化异阿朴啡合铂(II)配合物，化学式为C26H24Cl2N4O2Pt，分子量为687.1g/mol。上述式(I)所示化合物的合成方法为：取下述式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，于加热或不加热条件下反应，即得到含目标产物的反应液；上述合成方法中涉及的原料原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-AllafT.A.K.,etal.Trans.Met.Chem.,1998)进行制备；另一种原料式(II)所示化合物即9-(2'-吡啶乙胺基-3-丙酰胺基)-氧化异阿朴啡作为配体参与反应，在本申请中也简称为L，该式(II)所示化合物可自行设计合成路线进行制备，优选按下述方法进行制备：取9-(3-氯丙酰胺基)-氧化异阿朴啡和2-(2-氨乙基)吡啶，溶于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，即得；其中，所述的有机溶剂为选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种或两种以上的组合。上述式(II)所示化合物的制备方法中，涉及的原料9-(3-氯丙酰胺基)-氧化异阿朴啡可参考现有文献(Tang,H.；etal.Eur.J.Med.Chem.,2009,44:2523-2532.)进行制备。上述式(II)所示化合物的制备方法中，有机溶剂的用量可以根据需要确定，通常情况下，1mmol的9-(3-氯丙酰胺基)-氧化异阿朴啡和10mmol的2-(2-氨乙基)吡啶可用10～100mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将9-(3-氯丙酰胺基)-氧化异阿朴啡用极性溶剂溶解后，再与2-(2-氨乙基)吡啶混合在一起反应；也可将9-(3-氯丙酰胺基)-氧化异阿朴啡和2-(2-氨乙基)吡啶混合后再加极性溶剂溶解。上述式(II)所示化合物的制备方法中，反应优选是在加热条件下进行，进一步优选是在小于或等于120℃条件下进行。通常将反应控制在常温至90℃条件下进行，进一步控制在35～90℃条件下进行，在此温度条件下反应至完全大约需要的时间是6～72h。反应完成后，反应物过滤，分离出固体，即得到式(II)所示化合物。采用该方法合成式(II)所示化合物的产率约为65～95％。上述方法制备得到的是式(II)所示化合物的粗产物，为了进一步提高式(II)所示化合物的纯度，更有利于后续反应的进行，优选是对上述所得粗产物进行纯化操作后再用于本专利技术目标产物的合成方法中。所述的纯化操作与现有技术相同，具体可以是将粗产物上硅胶柱层析纯化，以得到式(II)所示化合物纯品；在上硅胶柱层析时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取下述式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，于加热或不加热条件下反应，即得到含目标产物的反应液；3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；或者是水与选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合，此时，水在极性溶剂中所占的比例为≤90％体积。4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：反应在小于或等于120℃条件下进行。5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈振锋，梁宏，刘延成，韦祖壮，覃其品，张运良，韩红华，陈婷，余砚成，邝文彬，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45