本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种双环克拉霉素衍生物及其制备方法和作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。本发明专利技术的化合物结构通式I、II如下：各变量如权利要求和说明书所述。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种双环克拉霉素衍生物及其制备方法和作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗肿瘤的新药是当前面临的重大课题。红霉素(erythromycin)是人类发现的第一个具有临床实用价值的大环内酯类抗生素，其临床应用的历史已有六十余年，主要用于治疗由革兰阳性菌引起的多种感染；克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、泰利霉素(telithromycin)等红霉素衍生物具有良好等抗菌活性，为临床常用的抗感染药物。红霉素衍生物除具有抗菌活性之外，还呈现出其它的生物活性，包括促进消化道运动活性、抗炎活性、抗寄生虫活性、拮抗黄体生成素释放激素活性等，相关文献参见：AgouridasC.,etal.J.Med.Chem.,1998,41(10):1651-1659；FaghihR.,etal.J.Med.Chem.,1998,41(17):3402-3408；MereuA.,etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16(22):5801-5804；RandolphJ.T.,etal.J.Med.Chem.,2004,47(5):1085-10997；HamadaK.,etal.Chemotherapy,2000,46(1):49-61。近年来，红霉素衍生物与肿瘤治疗的关系已引起人们的注意，有关红霉素衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究已有报道，相关文献参见：MwakwariS.C.,etal.JMedChem.,2010,53(16):6100-6111。
技术实现思路
本专利技术的化合物结构通式I、II如下：m选自0和1，n选自0、1和2，且m和n不同时为0。R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C10烷基、C1～C10烷基氧基、C3～C10烯烷基、C3～C10烯烷基氧基、C3～C10炔烷基、C3～C10炔烷基氧基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基氧基、C7～C10芳基烷基、C7～C10芳基烷基氧基、氨基、C1～C4烃基胺基、C2～C5二烃基胺基、卤素、硝基。本专利技术的优选化合物如下：m选自0和1，n选自0、1和2，且m和n不同时为0。R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C8烷基、C1～C8烷基氧基、C3～C8烯烷基、C3～C8烯烷基氧基、C3～C8炔烷基、C3～C8炔烷基氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基氧基、C7～C9芳基烷基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、C1～C3烃基胺基、C2～C4二烃基胺基、卤素、硝基。本专利技术的更优选化合物如下：m选自0和1，n选自0、1和2，且m和n不同时为0。R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基、C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基、C4～C6炔烷基氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基氧基、C7～C9芳基烷基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、卤素、硝基。本专利技术的更优选化合如下：m选自0和1，n选自0、1和2，且m和n不同时为0。R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基、C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基、C4～C6炔烷基氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基氧基、苄基、苄氧基、氨基、取代或未取代的直链或支链的C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、氟、氯、溴、硝基。本专利技术的更优选化合物如下：m选自0和1，n选自0、1和2，且m和n不同时为0。R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、炔丙基、苄基、甲氧基、三氟甲基氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、氟、氯、溴、硝基。本专利技术的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。这些盐和前药形式可以各自游离出上述结构式化合物。本专利技术优选的部分化合物结构如下：化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15化合物16化合物17化合物18化合物19化合物20化合物21化合物22化合物23化合物24化合物25化合物26化合物27化合物28化合物29化合物30化合物31化合物32化合物1～化合物15采用如下路线制备：化合物16～化合物32采用如下路线制备：具体实施方式通过下述实例将有助于理解本专利技术，但本专利技术的内容并不限于所举实例。本专利技术所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、BrukerARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由BrukeeEsqure2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型质谱仪测定。实施例1：化合物1的制备步骤A将克拉霉素(15.00g,20.05mmol)、醋酸钠(8.41g,100.50mmol)溶于150mL甲醇和30mL水中。随后加入碘(13.00g,51.25mmol)，50℃条件下搅拌反应6h，并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.0～9.0。反应结束后将甲醇蒸除，然后将溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取，有机层经水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将有机层浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:0.5:0.01～10:1:0.05)得白色固体11.04g，收率75％。步骤B将步骤A所得产品(3.00g,4.09mmol)、三乙胺(1.71mL,12.27mmol)溶于20mL二氯甲烷中，随后加入苯甲酰氯(1.08mL,8.18mmol)，室温下搅拌反应24h。反应结束后将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机层经水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将有机层浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:0.5:0.01～10:1:0.05)得白色固体2.64g，收率77％。步骤C将步骤B所得产品(1.00g,1.19mmol)溶入4.50mL冰乙酸中，室温下搅拌48h。反应结束后将冰乙酸蒸除，然后加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗并用无水硫酸钠干燥。随后将有机层浓缩蒸干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:0.5:0.01～10:1:0.05)得化合物1为0.53g，收率58％；MS824.7[M+Na]+；化合物13C-NMR见表-1。实施例2：化合物2的制备除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I、II的双环克拉霉素衍生物及其盐和水合物：其中，m选自0和1，n选自0、1和2，且m和n不同时为0；R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C10烷基、C1～C10烷基氧基、C3～C10烯烷基、C3～C10烯烷基氧基、C3～C10炔烷基、C3～C10炔烷基氧基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基氧基、C7～C10芳基烷基、C7～C10芳基烷基氧基、氨基、C1～C4烃基胺基、C2～C5二烃基胺基、卤素、硝基。
【技术特征摘要】
1.通式I、II的双环克拉霉素衍生物及其盐和水合物：其中，m选自0和1，n选自0、1和2，且m和n不同时为0；R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C10烷基、C1～C10烷基氧基、C3～C10烯烷基、C3～C10烯烷基氧基、C3～C10炔烷基、C3～C10炔烷基氧基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基氧基、C7～C10芳基烷基、C7～C10芳基烷基氧基、氨基、C1～C4烃基胺基、C2～C5二烃基胺基、卤素、硝基。2.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C8烷基、C1～C8烷基氧基、C3～C8烯烷基、C3～C8烯烷基氧基、C3～C8炔烷基、C3～C8炔烷基氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基氧基、C7～C9芳基烷基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、C1～C3烃基胺基、C2～C4二烃基胺基、卤素、硝基。3.如权利要求1或2所述的化合物及其盐和水合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、羟基、直链或支链的C1～C5烷基、C1～C5烷基氧基、C3～C5烯烷基、C3～C5烯烷基氧基、C4～C6炔烷基、C4～C6炔烷基氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基氧基、C7～C9芳基烷基、C7～C9芳基烷基氧基、氨基、C1～C3烃基胺基、C2～C3二烃基胺基、卤素、硝基。4.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，潘佳彤，吴英良，王展，王德发，左代英，吴阳，李晓娜，马慧卓，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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