聚乙二醇‑多爪寡肽键合的雷帕霉素衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其制备方法以及含有所述式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在本发明专利技术的化合物中，聚乙二醇分子的每个端基通过多爪寡肽，可键合多个雷帕霉素分子，提高了药物负载率。所述化合物可用来诱导免疫抑制和治疗移植排斥、自免疫性疾病、实体肿瘤、真菌感染以及心脑血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇-多爪真化键合的雷帕霉素衍生物
本专利技术设及聚己二醇-多爪寡肤键合的雷帕霉素衍生物，其制备方法W及含有它 们的药物组合物。本专利技术还设及应用该类化合物来诱导免疫抑制和治疗移植排斥、移植物 对宿主的疾病、自免疫性疾病、炎症、成人T-细胞白血病/淋己瘤、实体肿瘤、真菌感染、屯、 血管疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病或血管过度增殖疾病。
技术介绍
雷帕霉素（又名西罗莫司）是1975年在智利复活节岛的±壤中发现的由吸水 链霉菌产生的一种=締大环内醋类抗生素。雷帕霉素具有抗真菌活性，特别是对白色念珠 菌，在体内和体外均有活性。雷帕霉素具有显著的免疫抑制活性，能够预防过敏性脑脊髓 炎、多发性硬化症和反应性关节炎。雷帕霉素也可用来预防和治疗全身性红斑狼疮、肺炎、 膜岛素依赖型糖尿病、皮肤疾病（如牛皮癖）、肠道素乱、平滑肌细胞增殖W及内膜增厚而 导致的血管损伤、成人T-细胞白血病/淋己瘤、眼炎、恶性癌、屯、脏炎性疾病和贫血等。雷 帕霉素由美国惠氏公司开发，1999年获美国食品药品监督管理局（抑A)批准上市，用于肾 脏移植病人术后的免疫治疗。 雷帕霉素（Rapamycin)是最早发现的mTOR(哺乳动物雷帕霉素祀蛋白，mammalian target ofrapamycin)抑制剂（1C日。=1. 7 y mol/L)，人体半衰期 40 ?50h。1999 年 FDA 批 准雷帕霉素作为免疫抑剂应用于肾移植。由于它具有抗冠状动脉再狭窄的作用，2003年雷 帕霉素被抑A批准用于药物洗脱支架。在许多肿瘤组织和动物模型中，如白血病、乳腺癌、 膜腺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、肝癌等，雷帕霉素均能浓度依赖性的抑制肿瘤细胞生长。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：MI为大环内酯类免疫抑制剂的残基，具有式II的结构：其中，R1选自H、C1‑C10的直链或支链烷基、C2‑C10的直链或支链烯基、C6‑C12的取代或未取代芳基和C7‑C12的取代或未取代芳烷基；R2选自H、羟基和C1‑C10的直链或支链烷氧基；R3选自H、C1‑C10的直链或支链烷基、C2‑C10的直链或支链烯基、C6‑C12的取代或未取代芳基、C7‑C12的取代或未取代芳烷基和‑C(O)R31，其中R31选自H、C1‑C10的直链或支链烷基、C2‑C10的直链或支链烯基、C6‑C12的取代或未取代芳基和C7‑C12的取代或未取代芳烷基；R4选自H、羟基和C1‑C10的直链或支链烷氧基；(A1)m代表多羧基寡肽，其中A1代表形成所述多羧基寡肽的相同或不同的多羧基氨基酸的残基，所述多羧基氨基酸含有两个或两个以上的羧基和一个氨基，且其中一个羧基和所述氨基连在同一个碳原子上；m代表所述多羧基寡肽的聚合度，为2‑12的整数；A2具有如下式的结构，所述结构中的羧基连接MI，氨基连接所述多羧基寡肽：其中，R5和R6相同或不同，选自H、取代或未取代的C1‑C6的烷基；a为1‑5的整数；PEG代表具有直链结构、Y型结构或多分支结构的聚乙二醇，所述聚乙二醇的数均分子量为300‑60,000道尔顿；X具有如下式的结构：其中，b为0‑6的整数。...

【技术特征摘要】
2013.12.02 CN 20131063283011. 一种式I的化合物或其药学上可接受的盐： 其中：MI为大环内酯类免疫抑制剂的残基，具有式Π的结构：其中，R1选自H、C^Cltl的直链或支链烷基、C2-C1(l的直链或支链烯基、C6-C12的取代或未 取代芳基和C7-C12的取代或未取代芳烷基； R2选自H、羟基和C^Cltl的直链或支链烷氧基； R3选自H、C^Cltl的直链或支链烷基、C2-C1(l的直链或支链烯基、C6-(：12的取代或未取代 芳基、C7-C12的取代或未取代芳烷基和-C(O)R31，其中R31选自H、C^Cltl的直链或支链烷基、 C2-Cltl的直链或支链烯基、C6-C12的取代或未取代芳基和C7-C12的取代或未取代芳烷基； R4选自H、羟基和C^Cltl的直链或支链烷氧基； (A1)mR表多羧基寡肽，其中A1代表形成所述多羧基寡肽的相同或不同的多羧基氨基 酸的残基，所述多羧基氨基酸含有两个或两个以上的羧基和一个氨基，且其中一个羧基和 所述氨基连在同一个碳原子上；m代表所述多羧基寡肽的聚合度，为2-12的整数； A2具有如下式的结构，所述结构中的羧基连接MI，氨基连接所述多羧基寡肽：其中，R5和R6相同或不同，选自H、取代或未取代的C「(：6的烷基；a为1-5的整数； PEG代表具有直链结构、Y型结构或多分支结构的聚乙二醇，所述聚乙二醇的数均分子 量为300-60, 000道尔顿； X具有如下式的结构： 其中，b为0-6的整数。2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述多羧基氨基酸具有如 下式的结构：其中，R7和R8相同或不同，选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基；c为1-10的整数。3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8均为H。4. 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中c为2,所述化合物具有式 III的结构5. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2或3。6. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中a为1。7. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述A2为选自由甘氨酸、丙 氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪 氨酸组成的组的氨基酸的残基。8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A2为甘氨酸的残基。9. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b为1。10. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PEG具有如下式的直 链结构：其中η为大于零的整数，且所述PEG的数均分子量为300-60, 000道尔顿。11. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PEG具有如下式的Y 型结构：其中η为大于零的整数，且所述PEG的数均分子量为300-60, 000道尔顿。12. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述P...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾健欢，冯泽旺，汪进良，刘岩，王振国，赵宣，
申请(专利权)人：北京键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11