一种地红霉素工业化生产方法技术

本发明专利技术提供了一种地红霉素工业化生产方法，该方法包括以下步骤：1）以硫氰酸红霉素(DHMSSM1)为起始原料，与盐酸羟胺缩合得到中间体红霉素肟(DHMS0 1)，再与再还原试剂三氯化钛及硼氢化钠还原得到中间体红霉素胺(DHMS02)，然后与地红霉素侧链(DHMSSM22‑(2‑甲氧乙氧基)乙醛)缩合得到地红霉素粗品，经过重结晶、转晶得到成品，合成过程中不含特殊的反应条件。纯度＞99.5%，ee值可达100%，单杂小于0.1%，符合药用级原料药要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种地红霉素工业化生产方法。
技术介绍
地红霉素为大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成。地红霉素部分在肝脏中代谢。大环内酯类抗生素都通过细胞色素P450微粒体酶系统产生去甲基化作用。地红霉素的代谢产物erythromycyl amine具有相同的活性。本品主要由粪便与胆汁排泄，只有少量成分经尿排泄。代谢物随着服用方法的不同而不同。当前方法制备的纯度低，收率低，操作复杂。
技术实现思路
为克服现有技术，本专利技术旨在于提供一种地红霉素工业化生产方法。本专利技术是通过下面的技术方案实现，一种地红霉素工业化生产方法，方案如下：(1)按照摩尔比1：6～1：10将硫氰酸红霉素与盐酸羟胺加入至质子有机溶剂中，保持反应体系温度80～85℃，反应至硫氰酸红霉素残留小于2.0％，降温析晶，过滤烘干得到化合物DHMS中间体DHMS01；(2)按照摩尔比1：5～1：6在温度0～5℃下将DHMS中间体01于0～5度分次加20倍三氯化钛通氮气，室温搅拌2h,后加入1.5倍NaBH4，放热产气，加毕温度控制在10±2℃，保温1小时，过滤后用氯仿萃取，旋干，乙醇重结晶拿到DHMS02；(3)1、将地红侧链乙腈室温加料，室温下，通氮气充分置换空气后，投对甲苯磺酸的水溶液，然后再通氮气充分置换空气后反应24小时；2、加红霉素胺，通氮气保护下，室温下反应16h；取反应液HPLC监测是否反应完全，(原料红霉素胺残留≤1.0％,反应结束)，减压浓缩后乙腈重结晶精制，再后用乙腈重结晶得DHMS。优选的，步骤(1)中所述质子性偶极有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇中的一种；步骤(2)所述的质子性有机溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇中的一种。优选的，步骤(1)中所述的碱可以为吡啶或碳酸钾或碳酸钠等有机无机碱；优选的，步骤(2)中还原试剂可以为硼氢化钠或氢化铝锂或氢氧化镍或Pd/C等还原剂，优选的，步骤(1)中所述的质子性溶剂的所用溶剂量为硫氰酸红霉素重量的5～15倍体积，析晶所用乙醇量为硫氰酸红霉素重量10～30倍体积。优选的，步骤(2)所述的结晶溶剂95％乙醇为DHMS中间体02粗品的5～10倍体积。优选的，步骤(3)所述的结晶溶剂乙腈为地红霉素粗品重量的5～10倍体积。优选的，步骤(3)中所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中任一种，优选甲醇。本专利技术方法地红霉素制备的纯度高，收率高，操作复简单。具体实施方式实施例一:实施例11.DHMS01的制备：(1)在200L反应罐中，加20L乙醇，搅拌下加入硫氰酸红霉素25Kg，室温下分批加入盐酸羟胺，30分钟加完，补加5L乙醇和25L吡啶，室温下搅拌，升温回流，保温反应3小时。反应时间到，取反应液HPLC监测是否反应完全(原料红霉素残留≤2.0％,反应结束)，降温，减压脱溶，加10倍体积无水乙醇升温回流重结晶，离心，少量乙醇洗涤固体。55～60℃真空干燥5h。收料得到DHMS01干品5.50kg。取样按照《DHMS01内控标准》检验应符合规定。收率范围80～95％。。2.DHMS02的制备：1、在500L反应罐中，加地红霉素肟15Kg+甲醇150L，降温0-5℃，通氮气下加入三氯化钛2.8Kg，室温搅拌2h后分次加NaBH41.125Kg，放热产气，加毕温度控制在10±2℃，保温1小时。于还原液中加入150L水(预冷到2-4度)，加入150L CHCl3(预冷到2-4度)，12L浓氨水搅拌10分钟，分相，水相用22.5L×2CHCl3提取，合并有机相，水层弃去4将有机相转移至反应釜，加入1.5Kg甘油和75L水(预冷到2—4度)。于0-5度，用3N HCl调PH＝1.5-2.0，保持30分钟。加13.5L浓氨水，搅拌5分钟，分相，水相用15L CHCl3提取，合并有机相。4、将有机相转移至反应釜，加1.5Kg甘油和75L水，于0-5度用3N HCl调PH＝1.5-2.0，保持30分钟。加13.5L浓氨水，搅拌5分钟，分相，水相用15L CHCl3提取，合并三氯甲烷相。于30度左右减压旋至粘稠状，进行拉泡操作5、拉泡结束后，加入1.8-2.0倍重量体积比的95％乙醇进行重结晶，沸点附近溶清，降温析出，于-20度冷冻过夜析晶，过滤，滤饼在55℃下减压干燥10小时左右。得白色干燥品5.30kg。取样按照《DHMS02内控标准》检验应符合规定。收率范围66～86％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地红霉素工业化生产方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)按照摩尔比1：6～1：10将硫氰酸红霉素与盐酸羟胺加入至质子有机溶剂中，保持反应体系温度80～85℃，反应至硫氰酸红霉素残留小于2.0％，降温析晶，过滤烘干得到化合物DHMS中间体DHMS01；(2)按照摩尔比1：5～1：6在温度0～5℃下将DHMS中间体01于0～5度分次加20倍三氯化钛通氮气，室温搅拌2h,后加入1.5倍NaBH4，放热产气，加毕温度控制在10±2℃，保温1小时，过滤后用氯仿萃取，旋干，乙醇重结晶拿到DHMS02；(3)1、将地红侧链乙腈室温加料，室温下，通氮气充分置换空气后，投对甲苯磺酸的水溶液，然后再通氮气充分置换空气后反应24小时；2、加红霉素胺，通氮气保护下，室温下反应16h；取反应液HPLC监测是否反应完全，(原料红霉素胺残留≤1.0％,反应结束)，减压浓缩后乙腈重结晶精制，再后用乙腈重结晶得DHMS。

【技术特征摘要】
1.一种地红霉素工业化生产方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)按照摩尔比1：6～1：10将硫氰酸红霉素与盐酸羟胺加入至质子有机溶剂中，保持反应体系温度80～85℃，反应至硫氰酸红霉素残留小于2.0％，降温析晶，过滤烘干得到化合物DHMS中间体DHMS01；(2)按照摩尔比1：5～1：6在温度0～5℃下将DHMS中间体01于0～5度分次加20倍三氯化钛通氮气，室温搅拌2h,后加入1.5倍NaBH4，放热产气，加毕温度控制在10±2℃，保温1小时，过滤后用氯仿萃取，旋干，乙醇重结晶拿到DHMS02；(3)1、将地红侧链乙腈室温加料，室温下，通氮气充分置换空气后，投对甲苯磺酸的水溶液，然后再通氮气充分置换空气后反应24小时；2、加红霉素胺，通氮气保护下，室温下反应16h；取反应液HPLC监测是否反应完全，(原料红霉素胺残留≤1.0％,反应结束)，减压浓缩后乙腈重结晶精制，再后用乙腈重...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫家肖，蒋维，胡孟奇，
申请(专利权)人：合肥远志医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34