本发明专利技术公开了一种曲格列汀的精制方法，包括如下步骤：S1、将曲格列汀粗品、乙酸乙酯和乙醇混匀，回流搅拌2‑4h，加入分子筛，继续回流搅拌1‑2h，趁热过滤取滤液，降温至0‑5℃，搅拌2‑3h，过滤取滤饼，干燥得到中间体；S2、将S1得到的中间体与乙酸乙酯、异丙醇混匀，回流搅拌3‑5h，降温至0‑5℃，搅拌3‑4h，过滤取滤饼，干燥得到曲格列汀。本发明专利技术制备得到的曲格列汀纯度高，收率好，且操作简便，成本低，适合工业化生产。
Method for refining glibenclamide
The invention discloses a method for refining, sitagliptin, which comprises the following steps: S1, curved sitagliptin crude, ethyl acetate and ethanol mixed under stirring 2 4h, adding molecular sieve, to 1 2H under stirring, hot filtering the filtrate is cooled to 0 DEG C, 5, stirring 2 3h, filtering and drying the filter cake, the intermediate and intermediate; S2, ethyl acetate, S1 isopropanol mixed under stirring 5h 3, down to 0 5 DEG C, stirring 3 4h, filtering and drying the filter cake, Cu Glenn Dean. The Cu Glenn Dean prepared by the invention has high purity, good yield, simple operation and low cost, and is suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种曲格列汀的精制方法
本专利技术涉及化学药物纯化
，尤其涉及一种曲格列汀的精制方法。
技术介绍
曲格列汀(Trelagliptin)，化学名为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈，其分子式为C18H20FN5O2，分子量为357.38，CAS号为865759-25-7，其结构式如下：曲格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，通过抑制DPP-4的活性，使得血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)活性水平持续升高，GLP-1是一种肠促胰素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，可通过促进β细胞的胰岛素分泌、抑制α细胞不适当的胰升糖素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节；适用于2型糖尿病患者。琥珀酸曲格列汀的疗效在所有临床试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性，每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。曲格列汀中所含的杂质与其合成工艺及结构密切相关。曲格列汀中含有的杂质1、杂质2、杂质3不易去除，其结构式分别为：曲格列汀的精制方法较多，但是对于杂质1、杂质2、杂质3的清除效果并不好，且收率较低，原料浪费严重。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种曲格列汀的精制方法，本专利技术能有效去除杂质1-3，制备得到的曲格列汀纯度高，收率好，且操作简便，成本低，适合工业化生产。本专利技术提出的一种曲格列汀的精制方法，包括如下步骤：S1、将曲格列汀粗品、乙酸乙酯和乙醇混匀，回流搅拌2-4h，加入分子筛，继续回流搅拌1-2h，趁热过滤取滤液，降温至0-5℃，搅拌2-3h，过滤取滤饼，干燥得到中间体；S2、将S1得到的中间体与乙酸乙酯、异丙醇混匀，回流搅拌3-5h，降温至0-5℃，搅拌3-4h，过滤取滤饼，干燥得到曲格列汀。优选地，在S1中，曲格列汀和乙醇的重量体积比(g/ml)为1：0.5-1。优选地，在S1中，曲格列汀和乙醇的重量体积比(g/ml)可以为1：0.55、1：0.6、1：0.65、1：0.7、1：0.75、1：0.8、1：0.85、1：0.9或1：0.95。优选地，在S1中，曲格列汀和分子筛的重量体积比(g/ml)为1：0.01-0.05。优选地，在S1中，曲格列汀和分子筛的重量体积比(g/ml)可以为1：0.015、1：0.02、1：0.025、1：0.03、1：0.035、1：0.04或1：0.045。优选地，在S1中，分子筛为4A型，其粒径为1.5-2.5mm。优选地，在S1中，乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：9-11。优选地，在S1中，乙醇和乙酸乙酯的体积比可以为1：9.1、1：9.2、1：9.3、1：9.4、1：9.5、1：9.6、1：9.7、1：9.8、1：9.9、1：10、1：10.1、1：10.2、1：10.3、1：10.4、1：10.5、1：10.6、1：10.7、1：10.8或1：10.9。优选地，在S2中，中间体与乙酸乙酯的重量体积(g/ml)比为1：4-6。优选地，在S2中，中间体与乙酸乙酯的重量体积(g/ml)比可以为1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8、1：4.9、1：5、1：5.1、1：5.2、1：5.3、1：5.4、1：5.5、1：5.6、1：5.7、1：5.8或1：5.9。优选地，在S2中，乙酸乙酯和异丙醇的体积比为5：1-2。优选地，在S2中，乙酸乙酯和异丙醇的体积比可以为5：1.1、5：1.2、5：1.3、5：1.4、5：1.5、5：1.6、5：1.7、5：1.8或5：1.9。优选地，在S1和S2中，干燥的具体步骤为：升温至55-60℃，减压干燥8-12h。上述回流中，不规定回流的温度，能保持回流状态即可。本专利技术根据杂质1-3的结构特性，利用分子筛的选择吸附性，并配合乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，进行两步重结晶，可以有效去除杂质1、杂质2和杂质3，提高曲格列汀的纯度，本专利技术具有较高的收率；且操作简便，能耗低，利于工业放大生产。本专利技术人通过建立合适的高效液相色谱分析方法，用于检测曲格列汀的纯度。所用高效液相色谱分析方法为：色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)；以pH＝3.5，浓度为0.025M磷酸二氢钾水溶液和乙腈的体积比为90：10为流动相A，以pH＝3.5，浓度为0.025M磷酸二氢钾水溶液和乙腈的体积比为20：80为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长为220nm；柱温35℃；流速1.0ml/min，样品溶液的浓度为0.5mg/ml；进样量为20μl。对杂质1、2、3和曲格列汀进行峰定位，结果见表1和图1：表1各杂质峰定位结果峰名称保留时间(min)相对保留时间杂质15.914700.35杂质216.267730.96曲格列汀16.863781杂质342.980272.55附图说明图1为曲格列汀粗品的HPLC图谱。图2为本专利技术精制所得曲格列汀的HPLC图谱。具体实施方式下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1一种曲格列汀的精制方法，包括如下步骤：S1、将曲格列汀粗品、乙酸乙酯和乙醇混匀，回流搅拌2-4h，加入分子筛，继续回流搅拌1-2h，趁热过滤取滤液，降温至0-5℃，搅拌2-3h，过滤取滤饼，干燥得到中间体；S2、将S1得到的中间体与乙酸乙酯、异丙醇混匀，回流搅拌3-5h，降温至0-5℃，搅拌3-4h，过滤取滤饼，干燥得到曲格列汀。实施例2一种曲格列汀的精制方法，包括如下步骤：S1、将1kg曲格列汀粗品、5L乙酸乙酯和0.5L乙醇混匀，回流搅拌3h，加入0.03kg粒径为2mm的4A型分子筛，继续回流搅拌1.5h，趁热过滤取滤液，降温至2℃，搅拌2.5h，过滤取滤饼，升温至57℃，减压干燥10h得到0.927kg中间体；S2、将S1得到的0.927kg中间体与4.635L乙酸乙酯、1.391L异丙醇混匀，回流搅拌4h，降温至3℃，搅拌3.5h，过滤取滤饼，升温至57℃，减压干燥10h得到0.828kg曲格列汀。对曲格列汀粗品和曲格列汀进行高效液相色谱检测，结果见图1和图2，图1为曲格列汀粗品的HPLC图谱；图2为本专利技术精制所得曲格列汀的HPLC图谱。实施例3一种曲格列汀的精制方法，包括如下步骤：S1、将1kg曲格列汀粗品、9L乙酸乙酯和1L乙醇混匀，回流搅拌2h，加入0.01kg粒径为2.5mm的4A型分子筛，继续回流搅拌1h，趁热过滤取滤液，降温至5℃，搅拌2h，过滤取滤饼，升温至60℃，减压干燥8h得到0.905kg中间体；S2、将S1得到的0.905kg中间体与5.43L乙酸乙酯、1.086L异丙醇混匀，回流搅拌5h，降温至0℃，搅拌4h，过滤取滤饼，升温至55℃，减压干燥12h得到0.802kg曲格列汀。实施例4一种曲格列汀的精制方法，包括如下步骤：S1、将1kg曲格列汀粗品、6.6L乙酸乙酯和0.6L乙醇混匀，回流搅拌4h，加入0.05kg粒径为1.5mm的4A型分子筛，继续回流搅拌2h，趁热过滤取滤液，降温至0℃，搅拌3h，过滤取滤饼，升温至55℃，减压干燥12h得到0.911kg中间体；S2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种曲格列汀的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将曲格列汀粗品、乙酸乙酯和乙醇混匀，回流搅拌2‑4h，加入分子筛，继续回流搅拌1‑2h，趁热过滤取滤液，降温至0‑5℃，搅拌2‑3h，过滤取滤饼，干燥得到中间体；S2、将S1得到的中间体与乙酸乙酯、异丙醇混匀，回流搅拌3‑5h，降温至0‑5℃，搅拌3‑4h，过滤取滤饼，干燥得到曲格列汀。
【技术特征摘要】
1.一种曲格列汀的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将曲格列汀粗品、乙酸乙酯和乙醇混匀，回流搅拌2-4h，加入分子筛，继续回流搅拌1-2h，趁热过滤取滤液，降温至0-5℃，搅拌2-3h，过滤取滤饼，干燥得到中间体；S2、将S1得到的中间体与乙酸乙酯、异丙醇混匀，回流搅拌3-5h，降温至0-5℃，搅拌3-4h，过滤取滤饼，干燥得到曲格列汀。2.根据权利要求1所述曲格列汀的精制方法，其特征在于，在S1中，曲格列汀和乙醇的重量体积比(g/ml)为1：0.5-1。3.根据权利要求1或2所述曲格列汀的精制方法，其特征在于，在S1中，曲格列汀和分子筛的重量体积比(g/ml)为1：0.01-0.05。4...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴德标，陆文通，张经伟，
申请(专利权)人：合肥拓锐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34
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