一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以三乙胺‑磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88‑92：8‑12为流动相A，以三乙胺‑磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为8‑12：88‑92为流动相B，检测波长为218‑222nm，进行梯度洗脱。本发明专利技术能有效、准确的对盐酸阿考替胺原料和制剂中的有关物质进行定量分析，各杂质峰和主峰可以有效分离。

Method for analyzing hydrochloride hydrochloride raw material and related substances in preparation thereof

The invention discloses a test method for analysis of hydrochloric acid, amine related substances in raw materials and its preparation, using high-performance liquid chromatography, including its chromatographic conditions: column eighteen C18 column, with three ethylamine aqueous phosphate buffer solution and acetonitrile volume ratio of 88 92:8 12 as mobile phase A, with three ethylamine aqueous phosphate buffer solution and acetonitrile volume ratio of 8 12:88 92 as mobile phase B, the detection wavelength was 218 222nm, gradient elution. The present invention can analyze the related substances in the raw material and the preparation of the hydrochloride hydrochloride effectively and accurately, and each impurity peak and the main peak can be effectively separated.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法
本专利技术涉及化学药物分析方法
，尤其涉及一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法。
技术介绍
盐酸阿考替胺(Acotiamide)，化学名为N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，其分子式为C21H30N4O5S·HCl·3H2O，分子量为541.06，其结构式如下：盐酸阿考替胺是由日本Zeria公司研制的一种新型M1、M2受体拮抗剂，临床上用于提高胃的蠕动，以治疗功能性消化不良，2013年2月在日本批准上市。与一般促胃肠动力药(伊托必利、莫沙比利)不同，盐酸阿考替胺能够通过促进肠内胆碱神经末梢乙酰胆碱的释放来提高胃肠蠕动，为第一个胃肠蠕动改善药物。为了保证药物的安全有效，需要对药物原料及其制剂中的有关物质进行研究、检测和监控。由于药品的合成工艺不同，药品的杂质谱也会发生变化，因此需要根据不同的合成工艺建立合适的分析方法，达到对盐酸阿考替胺有关物质准确、有效的检测和监控。
技术实现思路
基本
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法，本专利技术能快速、有效、准确的对盐酸阿考替胺原料和制剂中的有关物质进行定量分析，各杂质峰和主峰可以有效分离。本专利技术提出的一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88-92：8-12为流动相A，以三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为8-12：88-92为流动相B，检测波长为218-222nm，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程为：0.01-5min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10；5-35min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至40：60；35-45min内，流动相A和流动相B的体积比为40：60；45-45.01min内，流动相A和流动相B的体积比从40：60匀速渐变至90：10；45.01-55min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。优选地，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。优选地，流动相A中，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比可以为88.5：11.5、89：11、89.5：10.5、90：10、90.5：9.5、91：9或91.5：8.5。优选地，流动相B中，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比可以为8.5：91.5、9：91、9.5：90.5、10：90、10.5：89.5、11：89或11.5：88.5。优选地，检测波长可以为218.1、218.2、218.3、218.4、218.5、218.6、218.7、218.8、218.9、219、219.1、219.2、219.3、219.4、219.5、219.6、219.7、219.8、219.9、220、220.1、220.2、220.3、220.4、220.5、220.6、220.7、220.8、220.9、221、221.1、221.2、221.3、221.4、221.5、221.6、221.7、221.8或221.9nm。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液的pH＝5.4-5.6。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液的pH可以为5.41、5.42、5.43、5.44、5.45、5.46、5.47、5.48、5.49、5.5、5.51、5.52、5.53、5.54、5.55、5.56、5.57、5.58或5.59。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液中，用磷酸调节pH＝5.4-5.6。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液中，三乙胺和水的体积比为0.8-1.2：1000。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液中，三乙胺和水的体积比可以为0.85：1000、0.9：1000、0.95：1000、1：1000、1.05：1000、1.1：1000或1.15：1000。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液中，磷酸盐的浓度为0.004-0.006mol/L。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液中，磷酸盐的浓度可以为0.0041、0.0042、0.0043、0.0044、0.0045、0.0046、0.0047、0.0048、0.0049、0.005、0.0051、0.0052、0.0053、0.0054、0.0055、0.0056、0.0057、0.0058或0.0059mol/L。优选地，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液中，磷酸盐为磷酸二氢铵。优选地，流速为0.95-1.05ml/min。优选地，流速可以为0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.03或1.04ml/min。优选地，柱温为25-35℃。优选地，柱温为25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34或34.5℃。优选地，进样量为5-50μl。优选地，进样量为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49μl。优选地，所述有关物质为：上述杂质中，杂质1和杂质2为起始原料，杂质5和杂质6为中间体，杂质3为工艺杂质和降解杂质，杂质4为降解杂质。本专利技术的具体步骤为：分别配制系统适用性溶液、对照溶液和供试品溶液并进样，通过加校正因子的主成分自身对照法计算供试品中各杂质的含量。上述系统适用性溶液为：分别取杂质1、2、4、6对照品各约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液一；另取杂质3、5对照品各约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加DMSO适量使溶解，再加甲醇稀释至刻度，作为杂质对照品贮备液二；另取盐酸阿考替胺对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量使溶解，精密量取杂质对照品贮备液一、杂质对照品贮备液二各0.5ml，置同一量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。上述供试品溶液为：取盐酸阿考替胺供试品适量，精密称定，用甲醇溶解配制得到含盐酸阿考替胺浓度为0.5mg/ml的供试品溶液。上述对照溶液为：精密量取供试品溶液1.0ml于100ml量瓶中，用甲醇定容至刻度，摇匀得到对照溶液。本专利技术人对盐酸阿考替胺、杂质1-6的甲醇溶液分别进行紫外吸收光谱扫描，结果见表1和图1-7：表1盐酸阿考替胺和各杂质的紫外吸收波长峰名称最大吸收波长nm杂质1222、256、314杂质2211、237、284杂质3216、234、287、356杂质4206、220、253、313杂质5214、277、327杂质6206、277、265、323盐酸阿考替胺214、278、326由表1和图1-7可以看出，盐酸阿考替胺和各杂质在220nm波长处均有较大紫外吸收，在此波长下，可充分检出各杂质，因此选择220nm波长作为盐酸阿考替胺有关物质检查波本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以三乙胺‑磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88‑92：8‑12为流动相A，以三乙胺‑磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为8‑12：88‑92为流动相B，检测波长为218‑222nm，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程为：0.01‑5min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10；5‑35min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至40：60；35‑45min内，流动相A和流动相B的体积比为40：60；45‑45.01min内，流动相A和流动相B的体积比从40：60匀速渐变至90：10；45.01‑55min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88-92：8-12为流动相A，以三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为8-12：88-92为流动相B，检测波长为218-222nm，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程为：0.01-5min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10；5-35min内，流动相A和流动相B的体积比从90：10匀速渐变至40：60；35-45min内，流动相A和流动相B的体积比为40：60；45-45.01min内，流动相A和流动相B的体积比从40：60匀速渐变至90：10；45.01-55min内，流动相A和流动相B的体积比为90：10。2.根据权利要求1所述盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。3.根据权利要求1或2所述盐酸阿考替胺原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，三乙胺-磷酸盐缓冲水溶液的pH＝5.4-5.6。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴德标，陆文通，单胜男，
申请(专利权)人：合肥拓锐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34