盐酸阿考替胺中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及盐酸阿考替胺中间体的制备方法。本方法以2,4,5-三甲氧基苯甲酸与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯为起始原料，在缩合剂TBTU和缚酸剂DIEA的共同作用下缩合得到目标产物。本发明专利技术的反应避免了使用强腐蚀溶剂，操作简单、适合工业化生产，且产率高，纯度好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及一种盐酸阿考替胺中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸阿考替胺，化学名：N-2-[(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，CAS:773092-05-0，其结构如下所示：盐酸阿考替胺属于毒蕈碱M1、M2受体和腺苷A1受体拮抗剂，具有促进胃动力和抗乙酰胆碱酯酶活性，具有很好的消化道运动改善作用，已知其作为上腹部不适、恶心、呕吐、胸闷、食欲不振、腹胀感、逆流性食道炎等的预防治疗药有用。最初由Zeria Pharmaceutical Co Ltd开发，现由Zeria和Astellas共同开发和上市。目前，文献公开的盐酸阿考替胺的制备方法及类似方法包括下列文献报道：WO1996/036619A1；WO1998/058918A1；WO2006/022252A1；可总结为以下路线（方案1）：在该路线中，通常使用氯化亚砜来活化2,4,5-三甲氧基苯甲酸得到酰氯活性中间体，再与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯缩合，浓缩反应液后用乙醇重结晶得到中间体（I）（方案2）。该步缩合反应使用的二氯亚砜为强腐蚀溶剂，对设备损害大，且该方法后处理繁琐，不易放大生产，整体收率低，成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题，提供一种不使用强腐蚀溶剂，纯度高、收率高的盐酸阿考替胺中间体的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。本专利技术的制备方法包括以下步骤：将2,4,5-三甲氧基苯甲酸与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反应，在有机溶剂环境中加入缩合剂和缚酸剂，在加热条件下反应3至5小时，反应完全后降温，加入乙醇打浆、过滤、洗涤，得到盐酸阿考替胺中间体（I）：所述2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯与2,4,5-三甲氧基苯甲酸的重量比为1:1-1:2，优选1:1.05。优选的，所述有机溶剂选自苯，甲苯和/或二甲苯，氯苯，优选甲苯。优选的，所述缚酸剂选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺（DIEA），乙二胺，吡啶，更优选DIEA。优选的，所述缩合剂选自1-羟基苯并三唑（HOBT），O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU），N,N'-羰基二咪唑（CDI），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBOP），更优选TBTU。所述O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸与2,4,5-三甲氧基苯甲酸的重量比为1:1-1:2，优选1:1.1。优选的，所述加热条件的反应温度为60℃到120℃或使反应液至回流状态。优选的反应方案是将2,4,5-三甲氧基苯甲酸与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反应，在TBTU与DIEA作用下，在甲苯中回流反应3至5小时，降至室温，加入乙醇，打浆2至3小时，过滤得中间体（I）。本专利技术制备方法不使用强腐蚀溶剂，所得中间体纯度高、收率好，该方法操作简单、适合工业生产。具体实施方式以下将结合实施例来具体说明本专利技术，但本专利技术的内容并非局限于具体实施例。实施例1：2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯的制备将2,4,5-三甲氧基苯甲酸400g（1.887mol）、TBTU664g（2.069mol）、DIEA685ml、甲苯4L、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯340g（1.977mol）依次投入10L的反应瓶，加热搅拌反应液至回流状态。TLC检测原料基本反应完全（约8h），停止加热，搅拌反应液并自然冷却至室温（25℃）。向反应液中加入4L乙醇，并打浆2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，45℃鼓风干燥过夜（约12h）后得类白色固体530g，摩尔收率为76%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.29-1.32(t,J=7.2Hz,3H),3.77(s,3H),3.91(s,3H),4.01(s,3H),4.29(q,J=7.6Hz,2H),6.85(s,1H),7.40(s,1H),8.09(s,1H),11.66(s,1H);13C NMR(100MHz):δ=14.65,56.45,56.52,57.44,61.04,98.29,110.95,113.66,123.57,141.53,143.27,153.82,154.17,158.29,161.43,163.83;IR(KBr):3304,2982,1725,1662,1550,1519,1466,1437,1273,1223,1209,1099,1020,887,837,809,746,647,583cm-1;MS（m/z）：389.2[M+Na]+实施例2：2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯的制备将2,4,5-三甲氧基苯甲酸5.3g（0.025mol）、CDI5.0g（0.03mol）、DBU1.9g、甲苯53mL、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯4.3g依次投入250mL的反应瓶，90℃搅拌反应液。TLC检测原料基本反应完全（约8h），停止加热，搅拌反应液并自然冷却至室温（25℃）。向反应液中加入53mL乙醇，并打浆2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，45℃鼓风干燥过夜（约12h）后得类白色固体，摩尔收率为62%。经图谱结构解析确定所得产物与实施例1相同。实施例3：2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯的制备将2,4,5-三甲氧基苯甲酸5.3g（0.025mol）、CDI5.0g（0.03mol）、DBU1.9g、甲苯53mL、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯4.3g依次投入250mL的反应瓶，加热搅拌反应液至回流状态。TLC检测原料基本反应完全（约8h），停止加热，搅拌反应液并自然冷却至室温（25℃）。向反应液中加入53mL乙醇，并打浆2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，45℃鼓风干燥过夜（约12h）后得类白色固体，摩尔收率为67%。经图谱结构解析确定所得产物与实施例1相同。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸阿考替胺中间体的制备方法，其包括以下步骤：将2,4,5‑三甲氧基苯甲酸与2‑氨基噻唑‑4‑甲酸乙酯反应，在有机溶剂环境中加入缩合剂和缚酸剂，在加热条件下反应3～5小时，反应完全后降温，加入乙醇打浆、过滤、洗涤，得到盐酸阿考替胺中间体（I）

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿考替胺中间体的制备方法，其包括以下步骤：
将2,4,5-三甲氧基苯甲酸与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反应，在有机溶
剂环境中加入缩合剂和缚酸剂，在加热条件下反应3～5小时，反应完
全后降温，加入乙醇打浆、过滤、洗涤，得到盐酸阿考替胺中间体（I）
2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺中间体的制备方法，其特
征在于，所述2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯与2,4,5-三甲氧基苯甲酸的重量比
为1:1-1:2，优选1:1.05。
3.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺中间体的制备方法，其特
征在于，所述有机溶剂选自苯，甲苯和/或二甲苯，氯苯，优选甲苯。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺中间体的制备方法，其特
征在于，所述缚酸剂选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，乙二胺，吡啶，
优选N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：于海洲，余俊，杨宝海，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32