一种盐酸阿考替胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法，其合成路线为：将式（1）化合物羧基邻位的羟基保护得到式（2）化合物，式（2）化合物经酰氯化得到式（3）化合物，式（3）化合物与式（4）化合物缩合得到式（5）化合物；式（5）化合物与式（6）化合物缩合得到式（7）化合物，式（7）化合物脱去苯环2位羟基的保护，成盐得到盐酸阿考替胺。本发明专利技术的有益效果为：式（2）化合物不经过提取直接用于下一步反应而形成一锅法制备式（5）化合物，选择性高、副反应少、收率高，同时对于从式（5）化合物到式（8）化合物也可使用一锅法制备，脱保护选择性高、副反应少、操作步骤少，易于实现工业化。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿考替胺的合成方法
本专利技术属于化工领域，尤其涉及有机合成
，具体涉及一种盐酸阿考替胺的合成方法。
技术介绍
盐酸阿考替胺Acotiamidehydrochloride，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐，结构如下：盐酸阿考替胺是日本ZeriaPharmaceutical公司和Astellas共同开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂类促胃动力药物，即治疗功能性消化不良药物，是全球批准的第一个专门用于治疗FD的药物，2013年6月在日本首次上市，商品名为Acofide。功能性消化不良（Functionaldyspepsia,FD）是指一组常见的症状包括上腹饱胀、早饱、烧灼感、嗳气、恶心呕吐以及难以描述的上腹部不适感等，且无确切的器质性疾病。因为缺乏器质性疾病基础，功能性消化不良给患者带来的危害集中表现在上消化道症状引发的不适以及可能对生活质量的影响。部分患者因为功能性消化不良症状致进食减少、消化吸收效率降低，导致不同程度的营养不良（包括营养成分不全面）。随着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，该病的就诊人数在逐渐增加，成为消化内科最常见的症伙候群之一。如此高的患病率，为功能性消化不良治疗药物提供了巨大的市场。目前已报道的合成方法较少，主要分为四种方法，分别介绍如下：方法1，参考CN1084739C，合成路线如下所示。该专利的不足之处在于：（1)使用氯化亚砜和二氯乙烷毒性大、对环境有破坏性物质；（2）脱甲基化收率较低（文献报道为64.6%-86%）。该专利实例中报道第一步和第二步总收率为84.6%，第三步反应和重结晶后总收率为61%，总收率为51.6%。方法2，专利CN1063442C中报道的制备方法A（第25页）报道（未参考实例1和6提及其通用方法）。专利CN102030654B（第3页）中提及：第二步脱甲基化反应会产生很多副产物，很难选择性的仅脱掉2-羟基的保护基，选择性差。具体合成实例如下所示：方法3专利CN1063442C中提及的制备方法B（未保护制备方法，第25页），其中两步反应的收率均非常低。阿考替胺的制备方法参考的以上实例（实例38），具体制备阿考替胺的收率文中未提及，但如果采用以上方法起始物料的伯氨基会发生副反应。具体合成实例如下所示：方法4专利CN101006040B中报道方法。第一步脱甲基化还可以使用四氯化钛和三氯化铝；第二步反应可还可以使用苯酚/氯化亚砜。合成路线中收率和纯度均较高(总收率为73%)。以上方法中合成方法3专利CN1063442C中报道的方法虽不适用于阿考替胺的合成，但可以在此基础上进行改进。上述专利中，CN1084739反应试剂采用二氯乙烷，毒性大，对环境有破坏性，且反应总收率低，不利于工业化生产；专利CN102030654B中提及的第二步脱甲基化反应会产生很多副产物，很难选择性的仅脱掉2-羟基的保护基，反应选择性差，副反应较多。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸阿考替胺的合成方法，克服上述技术不足之处，对2位羟基进行保护和脱保护，制备式（8）化合物，减少副反应，提高反应收率，降低生产成本，提供作为医药品有用的2-羟基苯甲酰胺衍生物的制备方法。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现：一种盐酸阿考替胺的合成方法，其合成路线如下：合成步骤如下：1）将式（1）化合物羧基邻位的羟基保护得到式（2）化合物，2）式（2）化合物经酰氯化得到式（3）化合物，3）式（3）化合物与式（4）化合物缩合得到式（5）化合物；4）式（5）化合物与式（6）化合物缩合得到式（7）化合物，5）式（7）化合物脱去苯环（2）位羟基的保护，成盐得到盐酸阿考替胺；其中R是羟基保护基团，可以为：三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、戊酰基、苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧羰基，优选叔丁基二甲基硅烷基、叔丁氧羰基。本专利技术的方法优选的步骤如下：步骤1：2-[N-（2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑（式（5）化合物）的制备将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸在有机溶剂中和羟基保护试剂反应得式（2）化合物；式（2）化合物和氯化亚砜在N,N二甲基甲酰胺中反应，所得产物进一步与2-氨基-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑反应，得式（5）化合物；步骤2：2-[N-（2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-[（2-二异丙基氨基乙基）氨基羰基]-1,3-噻唑盐酸盐（式（7）化合物）的制备将式（5）化合物和N,N-二异丙基乙二胺在N,N-二甲基乙酰胺中反应，所得产物在溶剂中通入氯化氢气体，收集沉淀物，得式（7）化合物。由于2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酸（式（2）化合物）在反应中起重要作用同时又是一个新化合物，为此，本专利技术还提供式（2）化合物作为一个新的化合物的制备。式（2）化合物制备方法如下：将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸溶于无水甲苯中，室温下加入羟基保护试剂反应1-5小时，先用酸溶液洗涤，再用水洗至中性，加入干燥剂干燥，过滤，滤液经浓缩干燥即得。有关式（2）化合物的光谱数据如下：2-叔丁基二甲基硅烷氧基-4,5-二甲氧基苯甲酸(2a)H1-NMR(DMSO,400MHz)δ:0.08(s,3H,-SiCH3),0.09(s,3H,-SiCH3),0.14(s,3H,-CH3);0.22(s,3H,-CH3),0.35(s,3H,-CH3),4.59(s,3H,-OCH3),4.68(s,3H,-OCH3),7.26(s,1H,ArH),7.63(s,1H,ArH),11.27(s,1H,-COOH)。2-叔丁氧羰基-4,5-二甲氧基苯甲酸(2b)H1-NMR(DMSO,400MHz)δ:1.34（s,3H）,1.37（s,3H）,1.40（s,3H），3.77(s,3H),3.82(s,3H),7.17(s,1H),7.50(s,1H),13.45~13.70(bs,1H)本专利技术的方法，可以对式（2）化合物不经过提取直接用于下一步反应而形成一锅法制备式（5）化合物，同时对于从式（5）化合物到式（7）化合物也可使用一锅法制备，从而减少了操作步骤。作为可以得到的新化合物，本专利技术也可以将式2化合物作为起始原料进行投料，更加简化了操作，有关步骤可以如下：式2化合物和2-氨基-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑反应5小时，反应结束后，过滤收集晶体，该晶体进一步和N,N-二异丙基乙二胺反应8小时，通入氯化氢气体，过滤收集沉淀物，经重结晶，得盐酸阿考替胺。本专利技术的有益效果为：式（2）化合物不经过提取直接用于下一步反应而形成一锅法制备式（5）化合物，选择性高、副反应少、收率高，同时对于从式（5）化合物到式（8）化合物也可使用一锅法制备，脱保护选择性高、副反应少、操作步骤少，易于实现工业化。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而本专利技术的范围并没有局限于下述实施例。实施例12-叔丁基二甲基硅烷氧基-4,5-二甲氧基苯甲酸（2a）的合成将2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸（100克）溶于无水甲苯（400毫升本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（2）化合物，      其中，R为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、戊酰基、苯甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。477001dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】
1.一种式(2)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、戊酰基、苯甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。将2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸溶于无水甲苯中，室温下加入羟基保护试剂反应1-5小时，先用酸溶液洗涤，再用水洗至中性，加入干燥剂干燥，过滤，滤液经浓缩干燥即得。2.一种盐酸阿考替胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)、使式(1)化合物在有机溶剂和羟基保护试剂条件下反应得到式(2)化合物；2)、式(2)化合物经酰氯化得到式(3)化合物；3)、式(3)化合物与式(4)化合物反应得到式(5)化合物；4)、式(5)化合物与式(6)化合物反应得到式(7)化合物；以及5)、式(7)化合物脱去苯环2位羟基的保护，成盐得到式(8)盐酸阿考替胺；其中，式(2)、式(3)、式(5)以及式(7)化合物中，R为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基甲基硅烷基、三异丙基硅烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建金，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11