一种去羟肌苷的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种去羟肌苷的合成方法。该方法在乙腈中，以2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在金属盐催化下进行反应，回收乙腈后制成氯化物，氯化物在溶剂中，以冰乙酸为催化剂，经过锌粉消除得到消除物，消除物在质子性溶剂中，在碱性条件下水解反应，得到2，3-双脱氧-2，3-双脱氢肌苷钠盐，最后催化剂作用下反应，制得去羟肌苷成品。本发明专利技术合成方法原料稳定性好，便宜易得，合成路线简单，反应条件温和，成本低、收率高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种去羟肌苷的合成方法。该方法在乙腈中，以2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在金属盐催化下进行反应，回收乙腈后制成氯化物，氯化物在溶剂中，以冰乙酸为催化剂，经过锌粉消除得到消除物，消除物在质子性溶剂中，在碱性条件下水解反应，得到2，3-双脱氧-2，3-双脱氢肌苷钠盐，最后催化剂作用下反应，制得去羟肌苷成品。本专利技术合成方法原料稳定性好，便宜易得，合成路线简单，反应条件温和，成本低、收率高，适合工业化生产。【专利说明】一种去羟肌苷的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种去羟肌苷的合成方法。
技术介绍
去羟肌苷的化学名称是2'，3' -次黄嘌呤核苷，是一种人工合成的核苷类药物，与天 然腺苷相比，后者的3' -羟基变为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物 5'-三磷酸双脱氧腺苷。5'-三磷酸双脱氧腺苷抑制HIV逆转录酶，渗入到病毒DNA中，终 止DNA链的延长。去轻肌苷是由美国Bristol-Myers Squibb公司开发，并于1991年首 次在美国上市的一种HIV-I逆转录酶抑制剂。本品通过干扰逆转录酶阻止病毒的复制而使 艾滋病患者的CD 4细胞数目增多，从而延长患者的生存时间和减少致病菌感染发生率。临 床已用于不能耐受齐多夫定（AZT )、A ZT治疗无效或无症状HIV感染的艾滋病患者。艾 滋病患者需要长期服药，因此开发便宜且高效的合成路线显得非常必要。目前去羟肌苷的 合成主要有化学合成法及酶催化法。按起始原料不同，去羟肌苷的化学合成主要有两大 类： 第一类是以2'-脱氧肌苷为原料，2'-脱氧肌苷的5'-羟基经叔丁基二苯基氯硅 烷保护转化成硅醚，再经磺酰氯处理使3'-羟基磺酰化，并同时裂解为5'-硅醚保护基 得磺酸酯，再用甲醇钠或叔丁醇钾处理，Pd-C催化氢化即得去羟肌苷。该路线2'-脱氧 肌苷价格昂贵、不易得，反应中要使用到有毒危险的二苯基氯硅烷、磺酰氯和甲醇钠或叔丁 醇钾。因此，该方法在工业合成中受到了一定限制。 第二类是以肌苷为起始原料，肌苷使用乙酰溴或乙酰氧基异丁酰溴代，溴化物经 过消除制得5-0-(2-乙醜）-2, 3-双脱氧-2, 3-双脱氢-肌苷；在喊性条件下脱保护得到 D4I钠盐；D4I钠盐精制后催化氢化得到去羟肌苷成品。该合成路线所使用的溴代试剂不稳 定易降解且价格昂贵，反应总收率较低只有23%左右，操作繁琐如有时要加入原甲酸三乙 酯进行溴代和大量的相转移进行消除。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和、适合工业生产的去羟肌苷的合成方法。 为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案： 一种去羟肌苷的合成方法，包括以下步骤： 1) 在乙腈中，以2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在金属盐催化下进行反应， 回收乙臆后制成氯化物，氯化物为5-乙醜氧基异丁醜基_2_氯-3-乙醜氧基肌苷和5-乙 酰氧基异丁酰基-3-氯-2-乙酰氧基肌苷； 2) 步骤1)得到的氯化物在溶剂中，以冰乙酸为催化剂，经过锌粉消除得到消除物，消除 物为5-〇_ (2-乙醜氧基异丁醜基）-2, 3-双脱氧-2, 3-双脱氢-肌苷； 3) 将步骤2)得到的消除物在质子性溶剂中，在碱性条件下水解反应，得到2, 3-双脱 氧_2, 3_双脱氧肌昔纳盐； 4) 2, 3-双脱氧-2, 3-双脱氢肌苷钠盐在溶剂中，催化剂作用下反应，制得去羟肌苷成 品。 步骤1)中，2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷的摩尔比为1-3:1，金属盐为溴化锂、溴 化铁、硫酸铁、硫酸铜或醋酸铜。 步骤2)中，溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一种；氯化物、锌粉、冰乙酸 的摩尔比为1: 1-3:0.05-0.1。 步骤3)中，质子性溶剂为水、甲醇或乙醇。 步骤4)中，溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一种，催化剂为Pd-c、 PdCl2-C、Pd-CaC03、PdCl2-CaCO3。 具体步骤如下： 1) 2-乙酰氧基异丁酰氯溶于乙腈中，降温至-5、°c，加入金属盐和肌苷，20-25°C下反 应至少4h，回收乙腈，加入二氯甲烷和水，搅拌后静置分层为水相和有机相，水相继续用二 氯甲烷提取，最后合并有机相，有机相去除二氯甲烷后即为氯化物，氯化物为5-乙酰氧基 异丁醜基 _2_氯-3-乙醜氧基肌苷和5-乙醜氧基异丁醜基_3_氯-2-乙醜氧基肌苷； 2) 将步骤1)得到的氯化物溶于溶剂中，降温至10°C，加入锌粉和冰乙酸，30°C反应至 少40min，过滤，滤液用EDTA络合，静置分层为水相和有机相，水相继续用二氯甲烷提取，最 后合并有机相，有机相去除二氯甲烷后得油状物，油状物重结晶，过滤，得消除物，消除物为 5_0_ (2_乙醜氧基异丁醜基）_2, 3_双脱氧_2, 3_双脱氧-肌昔； 3) 将碱性物质加入质子性溶剂中形成pH为12-14的碱性溶液，降温至0-5°C，加入步骤 2)的消除物，0_5°C搅拌反应至少4h，5-10°C静置，过滤得滤饼，滤饼洗涤，过滤，得2, 3-双 脱氧-2, 3-双脱氢肌苷钠盐； 4) 2, 3-双脱氧-2, 3-双脱氢肌苷钠盐溶于溶剂中，加入催化剂，20-25°C下氢化至少 l〇h，浓缩，过滤，得去羟肌苷。 合成路线如下所示： 【权利要求】1. 一种去羟肌苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 在乙腈中，以2-乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在金属盐催化下进行反应， 回收乙臆后制成氯化物，氯化物为5-乙醜氧基异丁醜基_2_氯-3-乙醜氧基肌苷和5-乙 酰氧基异丁酰基-3-氯-2-乙酰氧基肌苷； 2) 步骤1)得到的氯化物在溶剂中，以冰乙酸为催化剂，经过锌粉消除得到消除物，消除 物为5-〇_ (2-乙醜氧基异丁醜基）-2, 3-双脱氧-2, 3-双脱氢-肌苷； 3) 将步骤2)得到的消除物在质子性溶剂中，在碱性条件下水解反应，得到2, 3-双脱 氧_2, 3_双脱氧肌昔纳盐； 4) 2, 3-双脱氧-2,3-双脱氢肌苷钠盐在溶剂中，催化剂作用下反应，制得去羟肌苷成 品。2. 如权利要求1所述的去羟肌苷的合成方法，其特征在于，步骤1)中，2-乙酰氧基异 丁酰氯和肌苷的摩尔比为1-3:1，金属盐为溴化锂、溴化铁、硫酸铁、硫酸铜或醋酸铜。3. 如权利要求1或2所述的去羟肌苷的合成方法，其特征在于，步骤2)中，溶剂为二 氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一种；氯化物、锌粉、冰乙酸的摩尔比为1: 1-3:0.05-0. 1。4. 如权利要求1或2所述的去羟肌苷的合成方法，其特征在于，步骤3)中，质子性溶 剂为水、甲醇或乙醇。5. 如权利要求1或2所述的去羟肌苷的合成方法，其特征在于，步骤4)中，溶剂为二 氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的至少一种，催化剂为Pd-C、PdCl 2-C、Pd-CaCO3或PdCl2-CaCO3。6. 如权利要求1所述的去羟肌苷的合成方法，其特征在于，具体步骤如下： 1) 2-乙酰氧基异丁酰氯溶于乙腈中，降温至-5、°C，加入金属盐和肌苷，20-25°C下反 应至少4h，回收乙腈，加入二氯甲烷和水，搅拌后静置分层为水相和有机相，水相继本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去羟肌苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1）在乙腈中，以2‑乙酰氧基异丁酰氯和肌苷为起始原料，在金属盐催化下进行反应，回收乙腈后制成氯化物，氯化物为5‑乙酰氧基异丁酰基‑2‑氯‑3‑乙酰氧基肌苷和5‑乙酰氧基异丁酰基‑3‑氯‑2‑乙酰氧基肌苷；2）步骤1）得到的氯化物在溶剂中，以冰乙酸为催化剂，经过锌粉消除得到消除物，消除物为5‑O‑(2‑乙酰氧基异丁酰基)‑2,3‑双脱氧‑2,3‑双脱氢‑肌苷；3）将步骤2）得到的消除物在质子性溶剂中，在碱性条件下水解反应，得到2，3‑双脱氧‑2，3‑双脱氢肌苷钠盐；4）2，3‑双脱氧‑2，3‑双脱氢肌苷钠盐在溶剂中，催化剂作用下反应，制得去羟肌苷成品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高明，朱秋晟，王九，刘沛，王俊臣，殷恒亮，马占波，李翠萍，周启梅，闫冬成，王丽，王学勤，安勇，年蓓蕾，任真，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41