一种非那雄胺碘化物的制备方法技术

本申请属于化学药合成制备技术领域，具体涉及一种非那雄胺制备中中间药的制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种非那雄胺碘化物的制备方法


[0001]本申请属于化学药合成制备
，具体涉及一种非那雄胺制备中中间体的制备方法
。

技术介绍

[0002]非那雄胺（
finasteride
），又名非那甾胺，化学名为：
N
‑
叔丁基
‑3‑
氧代
‑4‑
氮杂
‑5Α
‑
雄甾
‑1‑
烯
‑
17
Β
‑
甲酰胺
。
作为一种可化学合成的甾体类化合物，它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶（Ⅱ型5α
还原酶）的特异性抑制剂，能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮
。
即，其作用机理是通过抑制睾酮转化成双氢睾酮（
DHT
），使前列腺体积缩小
、
增加尿流速率
、
预防良性前列腺增生（
BPH
）
。
因此是治疗良性前列腺增生中的常见药物
。
[0003]双氢非那雄胺
(Dihydrofinasteride
，
N
‑
叔丁基
‑3‑
氧代
‑4‑
氮杂
‑
5A
‑
雄甾
‑
17B
甲酰胺，作为中间体，国内也常称呼其通用名
F9)
是制备获得非那雄胺的主要前体中间体（中间药），产业上由此中间体制备获得非那雄胺时，主要有两种技术路径：一种是直接氧化方式制备获得非那雄胺，该法虽然只需一步即可得到目标产物，但是合成过程中不可避免的需要使用污染及毒性较大的
DDQ、
苯亚硒酸酐等化合物，因此其安全风险较高；另一种是对
A
环的1，2位双键通过卤化（碘化）这一中间过程来制得目标产物，该方法可避免使用对环境有害的
、
有毒化学原料，因此具有较好的安全性
。
但是常规的碘化及碱催化的脱碘工艺过程中，也存在一定的技术缺陷
。
主要是：通常以甲苯为溶剂时，相关物料在低温条件下溶解性不好，而且原料转化率低，工艺后处理操作比较繁琐，尤其是没有对
F9
‑
I
进行纯化而直接进行消去反应，进而增加了最终产品的纯化难度
。
[0004]因此，对于相关合成工艺的进一步研究
、
改进，对于降低非那雄胺的制备成本仍然是具有积极的技术意义的
。

技术实现思路

[0005]本申请目的在于提供一种高纯度的非那雄胺碘化物的制备方法，从而为后续非那雄胺的制备奠定良好的技术基础
。
[0006]本申请所采取的技术方案详述如下
。
[0007]一种非那雄胺碘化物的制备方法，其以硅基类化合物为活化剂，在其活化作用下，使非那雄胺氢化物（双氢非那雄胺）发生卤代反应生成非那雄胺碘化物粗品，再通过对非那雄胺碘化物粗品重结晶方式精制得到高纯度的非那雄胺碘化物；具体制备步骤如下：（一）活化非那雄胺氢化物将非那雄胺氢化物（双氢非那雄胺）溶解于溶剂后，加入活化剂及碱，
‑
10~10℃
（优选
‑
5~5℃
）缓慢搅拌反应1‑
3h
以进行活化；所述溶剂选自：二氯甲烷
、
四氢呋喃
、
氯仿
、
甲苯中的一种或几种任意比例混合物；
优选为二氯甲烷，以质量
/
体积（
W/V
）计，非那雄胺氢化物：溶剂
=1
：（
10~20
）；所述活化剂选自：三甲基硅基类化合物
、
叔丁基二苯基硅基类化合物或三异丙基硅基类化合物，优选为三甲基硅基类化合物的三甲基氯硅烷；以质量比计，非那雄胺氢化物：活化剂
=1
：（
0.9
～
1.5
），优选比例为1：（
0.9
～
1.2
）；以三甲基氯硅烷为例，其主要技术优点在于：一方面其价廉易得，另一方面其有助于碘代反应进行，同时加水即可水解回收，后处理简便，且生成的
TMSOH
可以直接溶于水，进入废水后也不会造成污染；所述碱选自：四甲基乙二胺
、
对二甲氨基吡啶或三乙胺，优选为四甲基乙二胺；以质量比计，非那雄胺氢化物：碱质量
=1
：（
0.3
～
2.0
），优选比例为1：（
1.0
～
1.5
）；就相关碱的选择而言，虽然三乙胺更加价廉易得，但由于反应过程中三乙胺更易于与底物发生反应，而对二甲氨基吡啶则因其价格相对昂贵，并不适于产业化生产应用，而四甲基乙二胺不仅反应稳定，而且价廉易得，因此更适于产业化应用；反应过程中，应注意反应体系应在无水条件下进行操作反应；（二）反应制备非那雄胺碘化物粗品在步骤（一）的反应体系中加入碘进行反应1‑
2h
；反应结束后，加入淬灭剂进行淬灭，分层后有机相分别用水
、
盐水洗后浓缩，得到非那雄胺碘化物粗品；所述淬灭试剂选自：亚硫酸钠
、
亚硫酸氢钠
、
或者硫代硫酸钠；优选选择亚硫酸钠；以质量比计，非那雄胺氢化物：淬灭溶剂
=1
：（
0.3
～
1.5
），优选比例为1：（
0.8
～
1.2
）；所述盐水为氯化铵水溶液；以质量比计，非那雄胺氢化物：盐水
=1
：（
0.3
～
1.5
），优选比例为1：（
0.8
～
1.2
）；（三）结晶纯化将步骤（二）得到的非那雄胺碘化物粗品投入到结晶溶剂中，搅拌升温至
70
～
80℃
，溶液澄清；所述结晶溶剂选自：丙酮
、
乙腈
、
甲醇
、
乙醇中的一种或几种任意比例混合物；以质量
/
体积（
W/V
）计，非那雄胺碘化物粗品：结晶溶剂
=1
：（
10
～
20
）；随后，缓慢滴加纯化水（滴加纯化水时，优选在保持回流状态下，缓慢滴加）， 70
～
80℃
保温
1h
；以质量
/
体积（
W/V
）计，非那雄胺碘化物粗品：纯化水
=1
：（
10
～
20
）；降温（降温速率
5℃
～
15℃/h
，优选的，降温速率为
10℃/h
）本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种非那雄胺碘化物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（一）活化非那雄胺氢化物将非那雄胺氢化物溶解于溶剂后，加入活化剂及碱，
‑
10~10℃
条件下反应1‑
3h
以进行活化；所述溶剂选自：二氯甲烷
、
四氢呋喃
、
氯仿
、
甲苯中的一种或几种任意比例混合物；以质量
/
体积计，非那雄胺氢化物：溶剂
=1
：
10~20
；所述活化剂选自：三甲基硅基类化合物
、
叔丁基二苯基硅基类化合物或三异丙基硅基类化合物；以质量比计，非那雄胺氢化物：活化剂
=1
：
0.9
～
1.5
；所述碱选自：四甲基乙二胺
、
对二甲氨基吡啶或三乙胺；以质量比计，非那雄胺氢化物：碱质量
=1
：
0.3
～
2.0
；（二）反应制备非那雄胺碘化物粗品在步骤（一）的反应体系中加入碘进行反应1‑
2h
；反应结束后，加入淬灭剂进行淬灭，分层后有机相分别用水
、
盐水洗后浓缩，得到非那雄胺碘化物粗品；所述淬灭试剂选自：亚硫酸钠
、
亚硫酸氢钠
、
或者硫代硫酸钠；以质量比计，非那雄胺氢化物：淬灭溶剂
=1
：
0.3
～
1.5
；所述盐水为饱和氯化铵水溶液；以质量比计，非那雄胺氢化物：盐水
=1
：
0.3
～
1.5
；（三）结晶纯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿电光，王俊臣，夏明，刘玲，徐辉，曹琳琳，殷恒亮，张念，吴戈亮，刘继方，陈秋实，年蓓蕾，勾旭，贾秧秧，马国旺，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：