一种盐酸克林霉素及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸克林霉素及其制备方法，涉及盐酸克林霉素合成方法技术领域。具体包括：分别制备林可霉素碱溶液和Vilsmeier试剂；将液相状态的林可霉素碱溶液和Vilsmeier试剂混合，进行氯代反应，得到克林霉素中间体；再将得到的克林霉素中间体经水解、萃取、浓缩、成盐、脱醇即得盐酸克林霉素成品。相比于现有技术中，初始反应物料为固液两相状态，导致反应物料浓度分布不均、容易发生副反应、生成各种杂质等问题，本发明专利技术提供的技术方案工艺简化、反应过程更为稳定、相同的反应温度下反应速率更快、副反应少、产品纯度高。产品纯度高。产品纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸克林霉素及其制备方法


[0001]本专利技术属于盐酸克林霉素合成方法
，具体涉及一种盐酸克林霉素及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸克林霉素，分子式为C
18
H
34
C l 2
N2O5S，化学名是6
‑
(1
‑
甲基
‑
反
‑4‑
丙基
‑
L
‑2‑
吡咯烷甲酰氨基)
‑
1硫代
‑
7(S)
‑
氯
‑
6,7,8三脱氧
‑
L
‑
苏式
‑
α
‑
D
‑
半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，结构式为：
[0003][0004]从结构式可以看出，克林霉素是林可霉素的7位羟基被氯原子取代得到的半合成衍生物。盐酸克林霉素作为林可霉素类抗生素，其抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性比林可霉素强，吸收快而完全，主要用于治疗由敏感细菌(如厌氧菌及葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等)引起的感染：如呼吸道感染、泌尿系统感染、五官感染及皮肤软组织感染等。由于疗效确切，已被多国药典收录。
[0005]现有技术中，盐酸克林霉素常用的合成方法是以盐酸林可霉素为起始原料，直接与Vi l sme i er试剂进行氯代反应，得到克林霉素中间体，再经水解、萃取、浓缩、成盐、脱醇制得盐酸克林霉素。其中，在氯代反应过程中，是将盐酸林可霉素固体分次或直接加入Vi l sme i er试剂中。由此导致反应初始阶段为固液两相状态，存在反应物料浓度分布不均的问题，容易发生副反应、生成各种杂质，从而造成反应液颜色较深，且批间反应结果差异较大的问题。
[0006]综上，如何研发出一种新的盐酸克林霉素的合成方法，避免反应初始阶段呈固液两相状态，以得到批次间稳定性好、纯度高的盐酸克林霉素是本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种盐酸克林霉素的制备方法，为避免传统工艺中固液反应导致反应物料不均等问题，本专利技术首先合成液相的林可霉素碱，再与Vi l sme i er试剂中进行氯代反应。反应过程稳定、相同反应温度下反应速率较快，纯度较高。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供一种盐酸克林霉素的制备方法，
[0009]分别制备林可霉素碱溶液和Vi l smeier试剂；将液相状态的林可霉素碱溶液和
Vi l sme i er试剂混合，进行氯代反应，得到克林霉素中间体；再将得到的克林霉素中间体经水解、萃取、浓缩、成盐、脱醇即得盐酸克林霉素成品。
[0010]在一优选的实施方式中，具体包括以下步骤：
[0011]制备林可霉素碱溶液：在三氯甲烷中加入盐酸林可霉素和水，加入碱性溶液调节体系pH至10，静置分层后，去除水层，收集有机层，即得；
[0012]制备Vi l sme ier试剂：在三氯甲烷中加入固体光气，搅拌溶解后，加入到混合溶剂中，控温搅拌反应，即得；
[0013]氯代反应：在一定温度下，将得到的林可霉素碱溶液缓慢加入到Vi l smei er试剂中，保温反应，再升温反应，得到克林霉素中间体；
[0014]制备盐酸克林霉素：将得到的克林霉素中间体加入液碱水解，产物用三氯甲烷萃取，收集有机相浓缩干，加入乙醇、通入氯化氢气体成盐反应，固液分离后得到固体为盐酸克林霉素乙醇化物，真空浓缩脱醇后，在丙酮中重结晶，即得盐酸克林霉素成品。
[0015]在一优选的实施方式中，在制备林可霉素碱溶液步骤中，所述盐酸林可霉素、三氯甲烷、水的重量比是1:(1
‑
6):(0
‑
6)。
[0016]在一优选的实施方式中，在制备Vi l sme i er试剂步骤中，所述固体光气、三氯甲烷和混合溶剂的重量比为1：(2
‑
6)：(3
‑
6)；所述混合溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺和/或三氯甲烷。
[0017]在一优选的实施方式中，在制备Vi l sme i er试剂步骤中，所述控温搅拌反应的温度为0
‑
10℃，反应时间为1
‑
3h。
[0018]在一优选的实施方式中，在氯代反应步骤中，以制备Vi l sme i er试剂时固体光气的用量与制备林可霉素碱溶液时盐酸林可霉素的用量，计算氯代反应时Vi l sme i er试剂和林可霉素碱溶液的配比，所述固体光气与所述盐酸林可霉素的重量比为1：(0.5
‑
1)。
[0019]在一优选的实施方式中，在氯代反应步骤中，所述一定温度和保温反应温度均为0
‑
10℃，保温反应时间为1
‑
2h。
[0020]在一优选的实施方式中，在氯代反应步骤中，所述升温反应条件为以1
‑
5℃/mi n的速率升温至60
‑
70℃保温反应5
‑
10h。
[0021]在一优选的实施方式中，在成盐反应步骤中，以制备林可霉素碱溶液时所用的盐酸林可霉素计算，所述盐酸林可霉素、乙醇、氯化氢、丙酮的重量比是1:(2
‑
5)：(0.08
‑
1.2)：(6
‑
10)。
[0022]本专利技术的另一目的在于提供一种由上述任意一项方法制备得到的盐酸克林霉素。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有如下优点：
[0024]本专利技术先将盐酸林可霉素脱去盐酸制备成林可霉素碱，溶于溶剂后缓慢滴加到Vi l sme i er试剂中进行氯代反应，整个反应过程是均相状态，反应物料浓度分布较为均匀，而且Vi l sme i er试剂一直处于过量状态，有利于主反应的进行，反应较为稳定，在相同反应温度下反应速度较快，可减少副反应的发生，反应液颜色较浅。
[0025]从得到的盐酸克林霉素产品来看，本专利技术得到的产品纯度可以达到99％以上，重量收率85％以上。
附图说明
[0026]从下面结合附图对本专利技术实施例的详细描述中，本专利技术的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
[0027]图1为本专利技术实施例1制备的盐酸克林霉素产品的HPLC图谱。
[0028]图2为本专利技术实施例2制备的盐酸克林霉素产品的HPLC图谱。
[0029]图3为本专利技术对比例1制备的盐酸克林霉素产品的HPLC图谱。
具体实施方式
[0030]为了使本领域技术人员更好地理解本专利技术，下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。
[0031]本专利技术过提供一种盐酸克林霉素及其制备方法，解决现有技术中初始反应步骤为固液反应，导致反应物料不均的问题。为解决上述问题，总体思路如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸克林霉素的合成方法，其特征在于，分别制备林可霉素碱溶液和Vilsmeier试剂；将液相状态的林可霉素碱溶液和Vilsmeier试剂混合，进行氯代反应，得到克林霉素中间体；再将得到的克林霉素中间体经水解、萃取、浓缩、成盐、脱醇即得盐酸克林霉素成品。2.如权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：制备林可霉素碱溶液：在三氯甲烷中加入盐酸林可霉素和水，加入碱性溶液调节体系pH至10，静置分层后，去除水层，收集有机层，即得；制备Vilsmeier试剂：在三氯甲烷中加入固体光气，搅拌溶解后，加入到混合溶剂中，控温搅拌反应，即得；氯代反应：在一定温度下，将得到的林可霉素碱溶液缓慢加入到Vilsmeier试剂中，保温反应，再升温反应，得到克林霉素中间体；制备盐酸克林霉素：将得到的克林霉素中间体加入液碱水解，产物用三氯甲烷萃取，收集有机相浓缩干，加入乙醇、通入氯化氢气体成盐反应，固液分离后得到固体为盐酸克林霉素乙醇化物，真空浓缩脱醇后，在丙酮中重结晶，即得盐酸克林霉素成品。3.如权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，在制备林可霉素碱溶液步骤中，所述盐酸林可霉素、三氯甲烷、水的重量比是1:(1
‑
6):(0
‑
6)。4.如权利要求2所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，在制备Vilsmeier试剂步骤中，所述固体光气、三氯甲烷和混合溶剂的重量比为1：(2
‑
6)：(3
‑
6)；所述混合溶剂包括N,N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：范颍磊，刘晓光，曹云峰，张战胜，任清华，曹琳琳，安家锋，冯永辉，赵臻，刘继方，张念，武妍杰，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：