一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法及应用，涉及药物杂质检测技术领域。具体包括以下步骤：以乙腈

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法及应用


[0001]本专利技术属于药物杂质检测
，具体涉及一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法及应用。

技术介绍

[0002]阿哌沙班是一种强效、口服有效的，可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，可用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。APM3是合成阿哌沙班的关键中间体，其化学式为(甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑6‑
[4
‑
(2
‑
氧代哌啶
‑1‑
基)苯基]‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
C]吡啶
‑3‑
甲酸乙酯。
[0003]作为合成阿哌沙班的关键中间体，中间体APM3的品质直接影响阿哌沙班的品质。现有技术中，关于APM3的合成方法如式6所示：
[0004][0005]由于阿哌沙班中间体APM3的生产工艺为化学合成，容易引入工艺杂质，且这些杂质与主成分极性相近、难以分离，因此需要对中间体的有关物质进行检测和控制，进而保证阿哌沙班的产品质量。
[0006]综上，建立一种能够准确测定阿哌沙班中间体APM3中有关物质含量的方法是本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，采用该方法能使阿哌沙班中间体各杂质相互之间能够很好地分离并准确计算阿哌沙班中间体中杂质的含量。具有定性准确、方便可靠且重复性好的有益效果。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：
[0009]以乙腈
‑
水为溶剂溶解APM3，得到供试品溶液；
[0010]以乙腈
‑
水为溶剂溶解APM1、APM2、APSM1、APSM3和APM3，得到系统适应性溶液；
[0011]以十八烷基硅烷键合硅胶柱为色谱柱，以醋酸铵溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，采用高效液相色谱法检测所述供试品溶液中有关物质含量。
[0012]在一优选的实施方式中，所述APM3具有式1的结构式：
[0013][0014]在一优选的实施方式中，所述APM1、APM2、APSM1、APSM3分别具有式2
‑
5的结构式：
[0015][0016]在一优选的实施方式中，所述供试品溶液中APM3的浓度为0.1～5mg/ml。
[0017]在一优选的实施方式中，所述流动相A中醋酸铵的浓度为5～15mmol/L。
[0018]在一优选的实施方式中，所述色谱柱的柱长为250mm，内径为4.6mm，填料粒径为3～5μm。
[0019]在一优选的实施方式中，所述高效液相色谱法检测过程中采用梯度洗脱的方式，使流动相通过色谱柱，洗脱程序具体包括：
[0020]在0～25min，所述流动相A在流动相中的体积含量从80％～90％下降到15％～25％，所述流动相B在流动相中的体积含量从10％～20％增加到75％～85％；
[0021]在25～30min，所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱，所述流动相A在流动相中的体积含量为15％～25％，所述流动相B在流动相中的体积含量为75％～85％；
[0022]在30～30.1min，所述流动相A在流动相中的体积含量从15％～25％增加到80％～90％，所述流动相B在流动相中的体积含量从75％～85％下降到10％～20％；
[0023]在30.1～35min，所述流动相A和所述流动相B进行等度洗脱，所述流动相A在流动相中的体积含量为80％～90％，所述流动相B在流动相中的体积含量为10％～20％。
[0024]在一优选的实施方式中，所述高效液相色谱法检测过程中流动相流速为0.5～1.5mL/min，所述色谱柱的柱温为30～40℃。
[0025]在一优选的实施方式中，所述高效液相色谱法检测过程中紫外检测波长为220～260nm。
[0026]本专利技术的另一目的在于提供一种上述任意一项方法在制备阿哌沙班的粗品、干品、精制品中的应用。
[0027]与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有如下优点：
[0028]本专利技术提供一种简单、可行的方式，采用HPLC方法使主成分与有关物质分离并准确计算供试品溶液中APM3的含量，从而能够快速、准确、简便地检测阿哌沙班中间体APM3中杂质的含量。为控制阿派沙班中间体质量建立了严格标准，并通过控制中间体质量有效提高阿哌沙班产品质量。
附图说明
[0029]从下面结合附图对本专利技术实施例的详细描述中，本专利技术的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
[0030]附图1为本专利技术实施例1中阿哌沙班中间体APM3供试品的色谱图；
[0031]附图2为本专利技术实施例1
‑
a系统适用性溶液的色谱图；
[0032]附图3为本专利技术实施例1
‑
b系统适用性溶液的色谱图；
[0033]附图4为本专利技术实施例1
‑
c系统适用性溶液的色谱图；
[0034]附图5为本专利技术实施例2中混合溶液的色谱图；
[0035]附图6为本专利技术实施例2中APM1定位溶液的色谱图；
[0036]附图7为本专利技术实施例2中APM2定位溶液的色谱图；
[0037]附图8为本专利技术实施例2中APM3定位溶液的色谱图；
[0038]附图9为本专利技术实施例2中APSM1定位溶液的色谱图；
[0039]附图10为本专利技术实施例2中APSM3定位溶液的色谱图。
具体实施方式
[0040]为了使本领域技术人员更好地理解本专利技术，下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。
[0041]本专利技术实施例通过提供一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，解决现有技术中没有阿哌沙班中间体APM3的质量控制标准，无法分离、并准确计算阿哌沙班中间体有关物质的技术问题。
[0042]本专利技术中的技术方案为解决上述问题，总体思路如下：
[0043]本专利技术的目的在于提供一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：
[0044]以乙腈
‑
水为溶剂溶解APM3，得到供试品溶液；
[0045]以乙腈
‑
水为溶剂溶解APM1、APM2、APSM1、APSM3和APM3，得到系统适应性溶液；
[0046]以十八烷基硅烷键合硅胶柱为色谱柱，以醋酸铵溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，采用高效液相色谱法检测所述供试品溶液中有关物质含量。
[0047]在一优选的实施方式中，所述APM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，其特征在于，具体包括以下步骤：以乙腈
‑
水为溶剂溶解APM3，得到供试品溶液；以乙腈
‑
水为溶剂溶解APM1、APM2、APSM1、APSM3和APM3，得到系统适应性溶液；以十八烷基硅烷键合硅胶柱为色谱柱，以醋酸铵溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，采用高效液相色谱法检测所述供试品溶液中有关物质含量。2.如权利要求1所述的阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，其特征在于，所述APM3具有式1的结构式：3.如权利要求1所述的阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，其特征在于，所述APM1、APM2、APSM1、APSM3分别具有式2
‑
5的结构式：4.如权利要求1所述的阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液中APM3的浓度为0.1～5mg/ml。5.如权利要求1所述的阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A中醋酸铵的浓度为5～15mmol/L。6.如权利要求1所述的阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的柱长为250mm，内径为4.6mm，填料粒径为3～5μm。7.如权利要求1所述的阿哌沙班中间体APM3有关物质的检测方法，其特征在于，所述高效液...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱丹，耿电光，杨明，曹琳琳，刘玲，张念，卢思敏，殷恒亮，王俊臣，刘学威，靳朋飞，贾秧秧，姚娜，刘田丰，张慧婷，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：