一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，所述方法以21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯为反应原料，经过中间体1的制备、中间体2的制备、中间体3的制备和16a-羟基泼尼松龙的制备四个步骤，得到16a-羟基泼尼松龙。本发明专利技术实施例的方法革新了合成路线，具有反应步骤少、产物收率高，生产成本低，单元操作简单，单批次生产周期短和适于工业规模化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法
本专利技术涉及医药化工合成领域，特别是涉及一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法。
技术介绍
16a-羟基泼尼松龙又称16alpha-羟基泼尼松龙，英文名称为16alpha-hydroxyprednisolone，是合成哮喘类疾病药物布地奈德、环索奈德和地索奈德的关键中间体，具有较广阔的市场前景。据文献报道，目前主要有以下三种合成16a-羟基泼尼松龙方法：第一种方法是以强的松为原料，经消除、氧化、基团保护、还原、脱保护、精制等六步操作完成制备；第二种方法是以泼尼松龙为原料，经环酯、水解、酰化、消除和氧化等反应完成制备；第三种方法是以泼尼松龙为原料经生物发酵法直接转化成16a-羟基泼尼松龙。上述第一种方法和第二种方法的反应步骤较长、收率偏低；第三种方法的工艺技术不成熟，且收率只有13％，不适用商业化生产。因此，使用现有方法合成16a-羟基泼尼松龙时，存在合成工艺长、能耗多、成本高和产物收率低等问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，以全部或部分解决上述技术问题。为了解决上述问题，本专利技术公开了一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，所述方法包括以下步骤：中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在-10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na2SO3水溶液，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1；中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在-5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2；中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃,发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结构式(IV)的中间体3；所述16a-羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，即得到具有下述结构式(V)的16a-羟基泼尼松龙；可选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；所述第一酸性催化剂为甲酸。可选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；所述第二酸性催化剂为氟硼酸或高氯酸；所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。可选地，在所述中间体3的制备中，所述第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述供氢体为巯基乙酸、3-巯基乙酸或正丁硫醇。可选地，在所述所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂为甲醇或四氢呋喃；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钠甲醇溶液或碳酸氢钠水溶液。可选地，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂的体积与所述反应原料的质量的比例为60～80:1；所述第一酸性催化剂与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.1:1；所述高锰酸钾水溶液所含的高锰酸钾与所述反应原料的摩尔比为0.9～1.2:1；所述质量分数为10％的Na2SO3水溶液的体积为所述反应原料的质量的1～3倍。可选地，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂的体积与所述中间体1的质量的比例为4～8:1；所述第二酸性催化剂与所述中间体1的摩尔比为0.9～1.1:1所述溴化试剂与所述中间体1的摩尔比为1.0～1.8:1。可选地，在所述中间体3的制备中，所述第三有机溶剂的体积与所述中间体2的质量的比例为5:1；所述锡粉与所述中间体2的摩尔比为5～10:1；所述偶氮二异丁腈与所述中间体2的摩尔比为0.1～1:2.7；所述供氢体与所述中间体2的摩尔比为2～8:1；可选地，在所述16a-羟基泼尼松龙的制备中，所述第四有机溶剂的体积与所述中间体3的质量的比例为5～15:1；所述碱液所含的碱性溶质与所述中间体3的摩尔比为0.9～1.3:1。可选地，采用薄层色谱分析法检测反应进度。与现有技术相比，本专利技术包括以下优点：本专利技术提供了一种16a-羟基泼尼松龙的合成新方法，革新了合成路线，创新地采用21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯作为反应原料，合成了16a-羟基泼尼松龙。本专利技术的方法具有反应步骤少、产物收率高，生产成本低，单元操作简单，单批次生产周期短和适于工业规模化生产等优点。附图说明图1是本专利技术实施例所述的16a-羟基泼尼松龙的合成方法的流程图。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。下面通过实施例对本专利技术所述方法的实现流程进行详细说明。参照图1，示出了本专利技术实施例所述的16a-羟基泼尼松龙的合成方法的流程图。由图1可知，本专利技术提供了一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，包括以下步骤：步骤101，中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯(3-TR)溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在-10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na2SO3水溶液，以还原剩余的高锰酸钾水，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1。步骤102，中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在-5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2。步骤103，中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃，发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结构式(IV)的中间体3。步骤104，所述16a-羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(V)的16a-羟基泼尼松龙；本专利技术的合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种16a‑羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21‑羟基孕甾‑1,4,9(11),16(17)‑四烯‑3,20‑二酮醋酸酯溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在‑10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na2SO3水溶液，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1；中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在‑5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2；中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃,发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结 构式(IV)的中间体3；所述16a‑羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在‑5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，即得到具有下述结构式(V)的16a‑羟基泼尼松龙；...

【技术特征摘要】
1.一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：中间体1的制备：在氮气保护下，将具有下述结构式(I)的反应原料21-羟基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯溶于第一有机溶剂，并加入第一酸性催化剂，控制第一反应体系温度在-10～5℃，向所述第一反应体系中滴加质量分数为1～5％的高锰酸钾水溶液，发生氧化反应，反应结束后，滴加质量分数为10％的Na2SO3水溶液，终止反应体系，抽滤去除生成的二氧化锰，浓缩滤液，再依次进行抽滤和真空干燥所得固体，得到具有下述结构式(II)的中间体1；中间体2的制备：在氮气保护下，将所述中间体1溶于第二有机溶剂，并加入第二酸性催化剂，控制温度在-5～10℃，加入溴化试剂，发生加成反应，反应结束后，加入蒸馏水，依次进行抽滤和真空干燥所得的固体，得到具有下述结构式(III)的中间体2；中间体3的制备：在氮气保护下，向四口瓶中加入第三有机溶剂、锡粉及偶氮二异丁腈，使用氮气去除所述四口烧瓶内的混合试剂中所溶解的氧气，除氧时间为1～2.5h，再加入供氢体，再加入中间体2，控温60～80℃,发生脱卤素反应，反应结束后，添加蒸馏水，抽滤，所得固体为具有下述结构式(IV)的中间体3；所述16a-羟基泼尼松龙的制备：在氮气保护下，将所述中间体3溶于第四有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，滴加质量分数为0.5％～2％的碱液，发生酯解反应，反应结束后，用冰醋酸调节pH至6～7，减压浓缩，向浓缩后的反应体系中加入蒸馏水，降温至0～5℃，抽滤，真空干燥所得固体，即得到具有下述结构式(V)的16a-羟基泼尼松龙；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体1的制备中，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或乙腈；所述第一酸性催化剂为甲酸。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述中间体2的制备中，所述第二有机溶剂为丙酮、四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文宽，仝令华，孙福锁，奚浩，
申请(专利权)人：山东赛托生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37