甲基泼尼松龙中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种甲基泼尼松龙中间体的制备方法，由化合物Ⅰ经过氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应，取代反应制得，具体包括以下步骤：以化合物Ⅰ为原料，加入氰化试剂进行氰基取代反应得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ和硅烷氧基试剂在碱性环境下进行硅烷氧基保护反应得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ和氨基碱金属试剂在碱性环境下进行分子内亲核取代反应得到化合物Ⅳ；将化合物Ⅳ和有机羧酸盐在碱性环境下进行取代反应得到甲基泼尼松龙中间体，具有原料低廉，收率高且稳定等优势。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种甲基泼尼松龙中间体及其制备方 法。
技术介绍
甲基泼尼松龙是一种肾上腺糖皮质激素药物，由于其抗炎作用强大，用量较少，钠 储留作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，广泛应用于临床。目前甲基泼尼松龙中间体的制备工艺中，合成难点在于侧链的制备方法，存在较 大问题的主要在三部分：一、21位侧链的衍生；二、1-2位脱氢反应；三、6 α -甲基合成。其 中21位侧链衍生，现有技术主要是上碘置换的合成方法，该法的缺点有两个，碘试剂价格 高，导致单步成本高。另外，该方法生产过程中，产生大量的低浓度的含碘废水，回收价值 低，处理麻烦，对环境污染比较严重。1-2位脱氢，一般是使用DDQ(二氯二氰基苯醌）脱 氢，DDQ是剧毒品，生产操作比较危险，生产过程产生大量含氰化物的废水，处理非常困难， 排放。6 α -甲基合成，通常使用的原料是氢化可的松，此原料价格昂贵，用此原料直接做 6 α -甲基化反应，存在选择性问题：6 β -甲基和6 (7)-烯键杂质，后续精制除去困难。 专利申请CN200710201633. 9采用6 α -甲基孕甾中间体碘化反应所得的上碘物为 原料，用冰醋酸、三乙胺作为反应试剂在丙酮溶剂中进行制备方法得到，主要是碘的价格昂 贵，导致成本高，废水量大。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的，原料低廉，收率 高且稳定的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法。 为了解决上述问题，本专利技术提供了一种甲基泼尼松龙中间体的的制备方法，包括 以下步骤： (1)氰基取代反应：以化合物I为原料，加入氰化试剂进行氰基取代反应得到化 合物II ; (2)硅烷氧基保护反应：将所述化合物II和硅烷氧基试剂在碱性环境下进行硅烷 氧基保护反应得到化合物III ; (3)分子内亲核取代反应：将所述化合物III和氨基碱金属试剂在碱性环境下进行 分子内亲核取代反应得到化合物IV ; (4)取代反应：将所述化合物IV和有机羧酸盐在碱性环境下进行取代反应得到甲 基泼尼松龙中间体； 上述的制备方法，优选的，所述氰基取代反应具体为：将所述化合物I与所述氰化 试剂按照质量比为1 : 0.3~1溶于有机溶剂中；于-KTC~100°C反应得到化合物II ;所 述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾。进一步优选的，反应温度为30~35°C，反应时间 为10~30小时。有机溶剂优选为低级脂肪醇类、低级脂肪酸类或醚类中的一种或多种，进 一步的优选为甲醇。 上述的制备方法，优选的，在所述氰基取代反应中加入占化合物I重量0.05~ 2. 0倍的催化剂。进一步的优选的，所述催化剂为低级脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。 上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基保护反应具体为：在有机溶剂中加入 碱，将所述化合物II和所述硅烷氧基试剂按照质量比为1 : 0.5~2.0溶于有机溶剂中， 于-KTC~20°C反应得到所述化合物III。进一步的优选的，反应温度为0~5°C。 上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二 甲基氯硅烷。 上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基保护反应中有机溶剂为卤代烃类有机溶 剂、醚类有机溶剂、酰胺类有机溶剂或吡啶中的一种或多种；进一步的优选的，有机溶剂为 四氢呋喃。 上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基保护反应中碱优选为咪唑、三乙胺或 4_二甲氨基吡啶。 上述的制备方法，优选的，所述分子内亲核取代反应具体为：将化合物III和碱溶 于有机溶剂中，于_80°C~-KTC反应，然后加入占化合物III摩尔当量3. 0~5. 0倍的氨基 碱金属试剂进行反应，反应完成后分离干燥后得到化合物IV。进一步的优选的，反应温度 为-40 ~-30 °C。 上述的制备方法，优选的，所述分子内亲核取代反应在氮气保护下进行，所述氨基 碱金属试剂为二异丙基胺基锂或六甲基二硅氮烷锂。 上述的制备方法，优选的，所述分子内亲核取代反应中，所述有机溶剂为有机溶剂 为醚类有机溶剂，进一步的优选为四氢呋喃。 上述的制备方法，优选的，所述取代反应具体为：将化合物IV和有机羧酸盐按照质 量比1 : 1.0~3.0溶于有机溶剂中，于0°C~KKTC反应，然后分离干燥后得到甲基泼尼 松龙中间体。 上述的制备方法，优选的，所述取代反应中所述有机溶剂为卤代烃类有机溶剂、酮 类有机溶剂、酰胺类有机溶剂或醚类有机溶剂中的一种或多种。 上述的制备方法，优选的，所述取代反应中所述有机羧酸盐为醋酸钾或醋酸钠。 本专利技术公开了一种甲基泼尼松龙关键中间体的的制备方法，由化合物I经过氰基 取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应，取代反应制得，反应路线如下：与现有技术相比，本专利技术的优点在于： 本专利技术以廉价易得的植物留醇中间体为起始原料，经过氰化、硅烷氧基试剂保护 17-位羟基，与二异丙基胺基锂LDA在低温下反应经分子内迀移，构建氯甲基酮，与脂肪酸 盐经亲和取代反应得到甲基泼尼松龙重要中间体，具有制备工艺简单、原料易得、收率高且 稳定、产物纯度高等优势。【具体实施方式】 以下结合具体优选的实施例对本专利技术作进一步描述，但并不因此而限制本专利技术的 保护范围。 实施例 以下实施例中所采用的材料和仪器均为市售。 实施例1 : (1)以6α甲基-孕甾-4, 9 (11)-二烯-3, 17-二酮（化合物I )为原料，加入丙 酮氰醇进行氰基取代反应制备6α甲基_17β氰基，17a-羟基孕留-4,9(11)-二烯-3-酮 (化合物II );具体的制备方法为： I. 1反应：室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配有温度计、回流冷凝管、搅拌器 的250ml四口圆底烧瓶中依次加入40ml甲醇、IOml浓度为99%的丙酮氰醇、20.0 g化合物 I，搅拌均匀后，加入15ml质量浓度为10%的碳酸钾水溶液。将四口圆底烧瓶在40~45°C 下反应20小时后，用TLC检测原料不再减少，停止反应。 1. 2抽滤：将四口圆底烧瓶内的反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤取 滤饼，将滤饼水洗至中性，抽干后于50°C烘干，得19. 7g化合物II粗品。计算化合物粗品II 的收率为98. 5%，采用HPLC(HPLC的流动相为：甲醇：水为55 : 45)检测纯度为95. 8%。 1. 3提纯：化合物II粗品溶于20ml甲醇中打浆，抽滤取滤饼。将滤饼烘干后得 18. 8g化合物II纯品。化合物II纯品的收率为94. 0%，采用HPLC(HPLC的流动相为：甲醇： 水=55 : 45甲醇：水为55 : 45)检测纯度为99. 1%。 (2)将6α甲基-17 β氰基，17a-羟基孕甾-4, 9 (11)-二烯-3-酮（化合物II ) 与氯甲基二甲基氯硅烷进行硅烷氧基保护反应制备6α甲基-17β氰基-17a-羟基孕 甾-4, 9(11)-二烯-3-酮-17-(氯甲基）二甲基硅醚（化合物III )，其具体制备方法为： 2. 1反应：室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、搅拌杆的250ml 四口圆底烧瓶中依次加入50ml四氢呋喃、10.0 g化合物II、5. 2g咪唑，搅拌均匀后， 冰浴降温至-5°C~0 °C，控温-5 °C~本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲基泼尼松龙中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)氰基取代反应：以化合物Ⅰ为原料，加入氰化试剂进行氰基取代反应得到化合物Ⅱ；(2)硅烷氧基保护反应：将所述化合物Ⅱ和硅烷氧基试剂在碱性环境下进行硅烷氧基保护反应得到化合物Ⅲ；(3)分子内亲核取代反应：将所述化合物Ⅲ和氨基碱金属试剂在碱性环境下进行分子内亲核取代反应得到化合物Ⅳ；(4)取代反应：将所述化合物Ⅳ和有机羧酸盐在碱性环境下进行取代反应得到甲基泼尼松龙中间体；所述化合物Ⅰ的结构式为：所述化合物Ⅱ的结构式为：所述化合物Ⅲ的结构式为：所述化合物Ⅳ的结构式为：所述甲基泼尼松龙中间体的结构式为：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘喜荣，曾春玲，唐杰，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43