一种高纯度醋丙甲泼尼龙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，其特征是利用混合溶剂A重结晶得到，所述混合溶剂A由1体积份的丙酮，0.5~1.5体积份的正己烷，0~0.5体积份的水组成。利用本发明专利技术提供的方法可以很容易得到含量99.5%以上，最大单杂小于0.15%的高纯的醋丙甲泼尼龙。

【技术实现步骤摘要】

： 本专利技术涉及一种高纯度留体类抗炎药物醋丙甲泼尼龙的制备方法。
技术介绍
： 醋丙甲泼尼龙（Methylprednisolone aceponate，MPA，CAS :86401-95-8)其化学 结构式如下所示： 醋丙甲泼尼龙作为一种甲泼尼龙的衍生物，由德国Schring AG开发，是一种具有 很强的局部抗炎活性的糖皮质激素，用于对皮肤炎症的治疗，目前，市售的醋丙甲泼尼龙皮 肤用制剂为德国Schring AG生产的，商品名为Advantan的0. 1 %醋丙甲泼尼龙乳膏，可用 于抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例 如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退，以及减轻瘙痒、灼热感和疼痛等问题。醋丙 甲泼尼龙乳膏是当前超强的外用皮质类固醇制剂，其疗效均优于已知的皮质类固醇，而其 中醋丙甲泼尼龙乳膏又是无卤族基团的高效皮质类固醇，副作用轻，是一种可以用于儿童 的皮质类固醇外用制剂。该制剂的市场前景十分广阔。但是，目前关于醋丙甲泼尼龙合成 和精制方法报道的文献不多。 US4587236实施例15报道了利用21-乙酰氧基-11β，17α-二羟基-6α-甲 基-1，4-孕-3, 20-二酮为起始物制备醋丙甲泼尼龙的方法，反应路线如下式1所示。最终 产品醋丙甲泼尼龙利用用柱色谱进行分离纯化（流动相二氯甲烷-丙酮梯度洗脱，0-15% 丙酮），不适合工业化生产。 DE3427486报道了利用21-乙酰氧基-9 α -溴-11 β -羟基-6 α -甲基-17 α -丙 酰氧基-1，4-孕-3, 20-二酮为起始物经过三丁基锡氢化物还原得到醋丙甲泼尼龙，但未提 及精制方法，反应路线如下式2所示： 文献 I (Chemical&Pharmaceutical Bulletin, Volume: 33, Issue: 5, Pages: 1889-9 8, Journal, 1985)、美国专利US4587236实施例2、美国专利US4567172实施例7、中国专利 申请CN200610053788报道了醋丙甲泼尼龙的合成方法，反应路线如下式3所示：toon] 文献1报道了最终产品醋丙甲泼尼龙利用柱色谱（流动相为二氯乙烷）或薄层色 谱（流动相为二氯乙烷：乙醚=4-5:1)分离纯化，不适合工业化生产。US4587236实施例2 和中国专利申请CN200610053788未提及精制方法。美国专利US4567172实施例7报道了 最终产品醋丙甲泼尼龙首先利用薄层色谱分离纯化，然后利用乙醚重结晶得到。但是，我们 通过试验发现最终产品醋丙甲泼尼龙采用乙醚重结晶精制，纯度只能达到98%左右，仍有 2%左右的杂质难以去除。按照国际常用标准ICH三方协调指导原则，对于含量0.2%以上 的杂质需要鉴定结构，含量0.5%以上的杂质需要进行药理实验，同时一般对于原料药单个 杂质均控制在0. 5%以下。因此，高纯度醋丙甲泼尼龙原料药的制备非常重要。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种简单、收率高、产品纯度好的醋丙甲泼尼龙的提纯方法。 利用本专利技术提供的方法可以很容易得到含量99. 5%以上，最大单杂小于0. 15%的高纯的 醋丙甲泼尼龙。 本专利技术涉及一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，其特征是利用混合溶剂A重结晶得 至|J，所述混合溶剂A由1体积份的丙酮，0. 5~1. 5体积份的正己烷，0~0. 5体积份的水组 成。 所述的一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，其特征是所述混合溶剂A由1体积份的丙 酮，0. 5~1. 5体积份的正己烷组成。 所述的一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，其特征是醋丙甲泼尼龙与所述混合溶剂A 中丙酮溶剂的投料比为1:0. 5 - 2g/ml。 所述的一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，其特征是将醋丙甲泼尼龙加热溶解在所述 混合溶剂A中，加热温度不能超过溶剂的回流温度，然后以每小时9~Irc的速度，降温至 有晶体析出，过滤得到。 经实验发现，仅使用醋丙甲泼尼龙的良性溶剂例如，丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、 二氯甲烷、四氢呋喃等对醋丙甲泼尼龙进行精制的情况下，如果使用的溶媒量较多，则产率 很低，主要原因是醋丙甲泼尼龙在溶剂中的溶解度很大，物料损失严重；如果减少溶媒用 量，待低温下产品析出后，体系变粘，不易过滤；如果仅使用惰性溶剂例如正己烷等，使用的 溶剂量大，而且醋丙甲泼尼龙和有关物质很难分离，产品纯度很难有所提高。经过多次试验 发现本专利技术的技术方案效果最好。【具体实施方式】 下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本专利技术的保护范围之内。 专利技术实施例1和对照实施例中醋丙甲泼尼龙粗品参考文献US4587236实施例15 的方法制备，醋丙甲泼尼龙粗品含量为98%。专利技术实施例2中醋丙甲泼尼龙粗品参考文献 DE3427486的方法制备，醋丙甲泼尼龙粗品含量为98%。专利技术实施例3中醋丙甲泼尼龙粗品 参考文献美国专利US4567172实施例7的方法制备，醋丙甲泼尼龙粗品含量为98%。专利技术实 施例4中醋丙甲泼尼龙粗品参考文献US4587236实施例15的方法制备，醋丙甲泼尼龙粗品 含量为90%。专利技术实施例5中醋丙甲泼尼龙粗品参考文献DE3427486的方法制备，醋丙甲 泼尼龙粗品含量为90%。专利技术实施例6中醋丙甲泼尼龙粗品参考文献美国专利US4567172 实施例7的方法制备，醋丙甲泼尼龙粗品含量为90%。 以下实施例中醋丙甲泼尼龙含量的测定方法参考文献CN201010564439. 9中实施 例二的方法进行测定。【附图说明】： 图1 :专利技术实施例1中起始物醋丙甲泼尼龙粗品（含量98% )的HPLC谱图 图2 :专利技术实施例1-1中产物醋丙甲泼尼龙精品（含量99. 8% )的HPLC谱图 图3 :对照实施例1-13中产物醋丙甲泼尼龙（含量98. 6% )的HPLC谱图 图4 :自制醋丙甲泼尼龙标准品（含量99. 9% )的HPLC谱图 专利技术实施例1 专利技术实施例1-1 将100g含量98%的醋丙甲泼尼龙50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由100mL 丙酮，50ml正己烷组成，搅拌溶清。每Ih降温KTC，降温至20°C，保温老化2h。过滤，丙酮 与正己烷1:1混合溶剂0. 5倍洗涤。抽干，得到白色结晶粉末88g，收率88 %，含量99. 8 %， 最大单杂0. 10%。 专利技术实施例1-2~1-6混合溶剂A的比例见下表，其他条件和操作步骤参考专利技术 实施例1-1。 专利技术实施例2 专利技术实施例2-1 将200g含量98%的醋丙甲泼尼龙50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由100mL 丙酮，50ml正己烷组成，搅拌溶清。每Ih降温11°C，降温至10°C，保温老化2h。过滤，丙酮 与正己烷1:1混合溶剂0. 5倍洗涤。抽干，得到白色结晶粉末180g，收率90 %，含量99. 7 %， 最大单杂0. 10%。 专利技术实施例2-2 将200g含量98%的醋丙甲泼尼龙50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由100mL 丙酮，50ml正己烷组成，搅拌溶清。每Ih降温5°C，降温至KTC，保温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋丙甲泼尼龙的精制方法，其特征是利用混合溶剂A重结晶得到，所述混合溶剂A由1体积份的丙酮，0.5～1.5体积份的正己烷，0～0.5体积份的水组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，张杰，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12