一种醋酸氢化可的松的生产工艺制造技术

本发明专利技术公布了一种醋酸氢化可的松的生产工艺，属于化学制药技术领域。该工艺采用氢化可的松和乙酸酐反应制取，氢化可的松和乙酸酐反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，所述的反应在氮气或惰性气体保护下进行，所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。本发明专利技术的工艺收率高、产品质量好。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸氢化可的松的生产工艺
本专利技术涉及一种可的松激素类药物的生产工艺，特别涉及一种醋酸氢化可的松的生产工艺，属于化学制药

技术介绍
醋酸氢化可的松是一种重要的肾上腺糖皮质激素类药品，主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等。滴眼剂用于各种眼炎。霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等。醋酸氢化可的松主要由氢化可的松与乙酸酐反应制得，传统工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松。（见《医药工业汇编》1980年），然而却存在以下几个问题：1、众所周知，吡啶为含有一个氮原子的六元杂环化合物，环状含氮，又称氮苯。污水处理时不仅“环”难打开，而且徒增含“氨氮”废水，不利于回收，严重污染环境，后续处理难度较大，增加污水处理成本；2、吡啶毒性较大，刺鼻难闻，对工人伤害较大；3、价格昂贵，增加生产成本；4、产品不仅外观发黄，多次纯化精制，而且收率低，质量很不稳定。另外一条路线则是以脱脂物（结构式Ⅰ）为起始原料，进行溴羟反应得到溴羟物（结构式Ⅱ）、还原反应得到醋酸氢化可的松（结构式Ⅲ），反应路线如下所示：该反应路线的缺点如下：1、反应条件复杂，工艺条件苛刻；2、使用原辅料复杂，成本高；3、反应中使用含“铬”物料，属于重金属有毒有害物质，不仅价格昂贵，后续污水处理难度大，属于重污染工艺。中国专利曾公开了几种替代吡啶制备醋酸氢化可的松工艺，一是公开号为CN1603333，它是采用C3-C5的脂肪酮作溶剂，加入一定的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制备，虽然采用脂肪酮的低毒溶剂代替了吡啶，但工艺合成较复杂，所用溶媒易燃易爆且用量很大，反应时间长，催化剂用量大，所得产品收率较低，产品中的总杂质和最大杂质都比较高，质量较差，杂质含量高用在临床药物上容易引起副反应，虽然能够满足一些药典要求，但不能适应目前质量要求越来越高的药物使用和制造标准；二是公开号为CN101781349，它是采用了偶极非质子作溶剂，加入了一定的有机胺作催化剂，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制备，该方法虽也能代替吡啶法，但同样具有反应时间长、催化剂用量大、产品收率较低、产品中的总杂质和最大杂质都比较高、质量较差、虽然能够满足一些药典要求，但不能适应目前质量要求越来越高的药物使用和制造标准，收率上距理论收率相差较多，工业化生产经济性不佳。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服目前醋酸氢化可的松生产中质量差、收率低、反应时间长、催化剂用量大等缺陷，提供一种醋酸氢化可的松的生产工艺。为实现本专利技术的目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种醋酸氢化可的松的生产工艺，采用氢化可的松和乙酸酐反应制取，氢化可的松和乙酸酐反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，所述的反应在氮气或惰性气体保护下进行，所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，进一步的，所述的乙酸碱金属盐为乙酸钠或乙酸钾或乙酸钡，进一步的，所述的氢化可的松和乙酸酐的重量比为1:0.4-2，所述的催化剂重量用量为氢化可的松重量的0.03-0.5倍，所述的偶极非质子溶剂重量用量为氢化可的松重量的2-20倍，进一步的，所述的氢化可的松和乙酸酐反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，在氮气保护下进行，于20-60℃反应0.5-3.0小时，冲入重量为10-60倍的0-10℃水中水析，过滤干燥，制得醋酸氢化可的松。本专利技术的积极有益技术效果在于：本专利技术在解决醋酸氢化可的松采用吡啶溶剂的同时，还取得了意想不到的技术效果，具体来说有如下：一是本专利技术得到的醋酸氢化可的松质量稳定，外观好，质量远远高于国内外现行药典标准，其中单个最大杂质≤0.30%，总杂质≤0.8%，在原料药制造中，杂质含量降低到很低程度后再想降低到极低的话往往要付出很大的成本，而且许多原料药进一步提纯从技术上往往无从下手，需要巨大的研发投入，而杂质含量低的原料药的效用和附加值远高于杂质含量低的原料药，本专利技术所采用的技术方案与
技术介绍
中公布的两个中国专利相比杂质含量得到了大幅降低，但工艺复杂性并没增加；二是大幅提高了反应的收率，本专利技术的收率不低于110%，接近反应的理论收率，均明显高于
技术介绍
中所公开的两篇专利文献的收率，使生产工艺经济性明显提高；三是催化剂用量大为减少，本专利技术的催化剂用量为氢化可的松重量的0.03-0.5倍，显著低于
技术介绍
中所公开的两篇专利文献的催化剂用量；四是反应时间明显缩短，本专利技术的反应时间在0.5-3.0小时，明显短于
技术介绍
中所公开的两篇专利文献的反应时间，能够缩短生产周期，降低生产成本，提高生产效率。虽然
技术介绍
中的两个中国专利中一个公布了醋酸碱金属盐做催化剂，另一个公布了采用偶极非质子溶剂，但两者技术方案的目的均为寻找吡啶的替代溶剂，技术而且两者在产品质量、收率、反应时间、催化剂用量等方面与本专利技术的技术方案存在明显差距，所以本专利技术的技术方案与
技术介绍
中的两个专利的技术方案相比，除了有效的解决了采用吡啶带来的毒性外，还取得了以上意想不到的技术效果。具体实施方式为了更充分的解释本专利技术的实施，提供本专利技术的实施实例，这些实施实例仅仅是对本专利技术的阐述，不限制本专利技术的范围。本专利技术中在氮气保护下进行于20-60℃反应0.5-3.0小时反应完成后，可采用其它公知的方法析出最终产物，不局限于本专利技术中的水析，本专利技术反应中的保护气体可选择廉价易得的氮气，也可选择其它的惰性气体如氦气或氖气或氩气或氪气或氙气。实施例1：将1kg氢化可的松、0.04kg乙酸钡、3L二甲基甲酰胺加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至30℃，再加入0.4倍氢化可的松重量的乙酸酐，保温反应3小时，全程氮气保护，保持无水，TLC检测反应完全，倒入预先降温至0-10℃的冰水中，搅拌水析30min，过滤干燥，得1.102kg醋酸氢化可的松。收率110.2%，单个最大杂质0.30%，总杂质0.8%。实施例2：将3kg氢化可的松、0.18kg乙酸钡、12L二甲基甲酰胺加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至40℃，再加入0.6倍氢化可的松重量的乙酸酐，保温反应3小时，全程氮气保护，保持无水，TLC检测反应完全，倒入预先降温至0-10℃的冰水中，搅拌水析30min，过滤干燥，得3.309kg醋酸氢化可的松。收率110.3%，单个最大杂质0.29%，总杂质0.78%。实施例3：将1kg氢化可的松、0.1kg乙酸钡、4L二甲基甲酰胺加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至50℃，再加入1倍氢化可的松重量的乙酸酐，保温反应1小时，全程氮气保护，保持无水，TLC检测反应完全，倒入预先降温至0-10℃的冰水中，搅拌水析30min，过滤干燥，得1.10kg醋酸氢化可的松。收率110%，单个最大杂质0.29%，总杂质0.70%。实施例4：将1kg氢化可的松、0.04kg乙酸钾、8L二甲基甲酰胺加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至20℃，再加入0.4倍氢化可的松重量的乙酸酐，保温反应3小时，全程氮气保护，保持无水，TLC检测本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸氢化可的松的生产工艺，采用氢化可的松和乙酸酐反应制取，其特征在于：氢化可的松和乙酸酐反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，所述的反应在氮气或惰性气体保护下进行，所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

【技术特征摘要】
1.一种醋酸氢化可的松的生产工艺，采用氢化可的松和乙酸酐反应制取，其特征在于：氢化可的松和乙酸酐反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，所述的反应在氮气或惰性气体保护下进行，所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。2.根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松的生产工艺，其特征在于：所述的乙酸碱金属盐为乙酸钠或乙酸钾或乙酸钡。3.根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松的生产工艺，其特征在于：所述的氢化可的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟栋梁，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41