一种甲泼尼龙衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种新的甲泼尼龙衍生物的化合物（１）及其合成方法以及化合物（１）在制备人或哺乳动物疾病药物中的应用，其中Ｒ↓［１］为Ｈ，碳原子数２～１６的酰基或－ＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ；Ｒ↓［２］为含１－２个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团，杂原子为Ｎ，Ｏ，Ｓ中的一种或两种，本发明专利技术还公开了一种以化合物（１）为活性成分的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物化合物及其合成方法以及在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中 的应用。
技术介绍
I (2.1)甲泼尼龙(Methylprednisolone， CAS: 83-43-2)是一种人工合成的不含卤素的糖皮质激素 药物，中国文献甲泼尼龙的临床应用(杨从荣等，继续医学教育，第20巻第33期，61 64) 报道了甲泼尼龙具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强， 相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激 素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠 潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1 / 200，并显著小于强的松，对下丘脑一垂体一肾上腺轴的抑 制作用较弱，且该药本身即以活性成分形式存在，起效迅速。甲泼尼龙及其衍生物由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临 床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、 过敏状态、神经系统疾病、胃肠道疾病、器官移植等。Mursch等(Mursch K， Buhre W, Behnke-Mursch J， et al. Peroperative cardiovascular stability during brainstem surgery. The use of high-dose methylprednisolone compared to dexamethasone. A retrospective analysis. Aeta Anaesthesiol Seand， 2000， 44: 378-382)报道了甲泼尼龙的肾毒性、消化道出血、停药反应等 副作用可能更轻，而且用它治疗时心血管系统不稳定事件的发生率明显小于地塞米松(P< 0.05 ) 。 Pastenmak等 (Pastenmak JJ, McCregor DG, Lanier WL. Effect of single-dose dexaemethasone on blood glucose concentration in patients undergoing craniotomy. J Neurosurg Anesthesiol,2004,16: 122-125)地塞米松比甲泼尼龙更容易引起血糖升高。甲泼尼龙的衍生物主要为其可药用的酯化物，现有技术的甲泼尼龙衍生物主要为醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠等，由于不同酯基的引入，甲泼尼龙表现出了不同的特性，并被用于制备不同的制剂以治疗不同的疾病，如醋酸甲泼尼龙被制成混悬注射液(商品名DEPO-MEDROL)用于关节腔或软组织注射以治疗风湿、类风湿关节炎等疾病，醋丙甲泼尼龙被制成外用制剂(商品名ADVANTAN)用于治疗皮肤炎症、甲泼尼龙琥珀酸钠被制成冻干粉针剂(商品名甲强龙Solu-Medrol)用于肌肉或静脉注射。
技术实现思路
在对甲泼尼龙衍生物的研究中，我们发现了作为一种新的甲泼尼龙衍生物的化合物(1)其中Ri为H，碳原子数2 16的酰基或一COCH2CH2COOH;优选C2 4的酰基，特别 优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、一COCH2CH2COOH; R2为含1-2个杂原子的十 个碳以内的碳氢化合物基团，杂原子为N， 0， S中的一种或两种，优选但不仅限于R2为呋 喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡喃基、吡啶基、咪啶基、吡嗪基、吲 哚基、嘌呤基、苯并吡喃基中的一种，更优选R2为呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡啶基、吡嗪 基、d引哚基中的一种，特别优选R2为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基中的一种，最优选 R2为a-呋喃基或a-噻吩基。本专利技术还公开了式(1)化合物的一种合成方法将化合物(2)的取得，当R为一C(0)CH2CH2COOH时即琥珀酸甲泼尼龙(2.3) (CAS: 2921-57-5),当R为一C(0)CH2CH2COOH时即琥珀酸甲泼尼龙(2.3);当R！为碳原子数2 16的酰基时，可采用中国专利申请CN200710201633.9中公开的方法或中国专利申请 200710059954.X中公开的方法制得。将化合物(2)溶解到惰性溶剂中，在0 25'C时，加入过量的碱性试剂，然后在0 25'C 时缓慢加入过量的R2C0C1搅拌进行酰化反应，反应结束后中和过量的碱性试剂，用常规的分 离方法如用硅胶柱色谱分离的方法得到式(1)化合物。所述的式(2)化合物与惰性溶剂的 重量体积比为l: 5 1: 20，所述的惰性溶剂包括但不仅限于二氯甲垸、三氯甲垸、二氯乙垸、 四氯化碳、三乙胺、乙腈、吡啶、四氢呋喃中的一种或几种，特别优选二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种，所述的碱性试剂优选三乙胺和/或吡啶，所述的碱性试剂与式(1.2)化合物 的摩尔比为3 6倍，所述的R2C0C1与式(2)化合物的摩尔比为2.5 4倍，在反应时也可以直 接采用大量碱性试剂如吡啶、三乙胺作为溶剂。当R,为H时，式(1)化合物的制备采用R!为碳原子数2 16的酰基时所制得的式(1) 化合物在全溶在有机溶剂中进行碱水解，所述有机溶剂优选甲醇和/或氯仿，所述的碱优选氢 氧化钠和/或氢氧化钾，反应温度为-l(TC 0'C本专利技术还公丌了所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或 哺乳动物药物中的应用。本专利技术还公开了所述式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺 乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。特别优选在制备治疗人或哺乳动物皮肤疾病如湿疹、牛 皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化；眼部炎症如结膜炎；炎症性肠病如渍疡性结肠炎 或节段性回肠炎；及自休免疫性疾病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疫、天疱疫 等疾病的药物中的应用。本专利技术所述的治疗可以延伸为疾病的预防和诊断。本专利技术公开的式(I)化合物在治疗人或哺乳动物疾病药物中的剂量为0.2pg-50mg/kg/天， 优选l吗-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50kg计算，所以本专利技术中所述 人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量x50计算。本专利技术还公开了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(1)所述的任意一种 或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。本专利技术所公开的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物包括但不仅限于适用于口服给 药、口腔给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药的药物组合物，特别优选为局部给 药的药物组合物。所述的局部给药的药物组合物包括但不仅限于吸入剂如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂鼻用 制剂如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、外用制剂包括如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、贴 剂、散剂；口腔给药制剂如可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂、口腔粘贴片；局部腔道制剂如栓 剂、阴道栓剂、保留灌肠剂；眼用制剂如滴眼剂；以及脂质体或微胶囊制剂。优选为吸入剂、 鼻用制剂和外用制剂。所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时剂量以甲泼 尼龙计为0.2ng-5mg/kg/天，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式（１）的化合物　　　　＊＊＊　　（１）　　　　Ｒ↓［１］为其中Ｒ↓［１］为Ｈ，碳原子数２～１６的酰基或－ＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ；Ｒ↓［２］为含１－２个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团。

【技术特征摘要】
1、一种如下式(1)的化合物R1为其中R1为H，碳原子数2～16的酰基或-COCH2CH2COOH；R2为含1-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团。2、 如权利要求1所述的化合物，其特征是所述的R!优选优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、异 丁酰基、一COCH2CH2COOH中的一种，R2中的杂原子为N， 0， S中的一种或两种。3、 如权利要求1所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳 动物疾病的药物中的应用。4、 如权利要求1所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备人或哺乳动物 皮肤疾病、气道炎症、炎症性肠病、及自体免疫性疾病中的应用。5、 如权利要求3至4任一所述的式(1)化合物的应用，其特征是所述的式(1)化合物在治 疗人或哺乳动物疾病是...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢彦昌，陈立营，孙亮，陈松，赵琳，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]