一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以pH＝3.3‑3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88‑92：8‑12为流动相A，以pH＝3.3‑3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为18‑22：78‑82为流动相B，检测波长为218‑222nm，进行梯度洗脱。本发明专利技术检出的杂质多，能快速、有效、准确监控琥珀酸曲格列汀中的有关物质。

An analytical method of amber with sitagliptin raw material and preparation of related substances

The invention discloses an analysis method for amber acid sitagliptin raw material and preparation of related material, using high performance liquid chromatography, including its chromatographic conditions: column eighteen C18 column, with pH = 3.3 3.7 phosphate buffer solution and acetonitrile volume ratio is 88 92:8 12 as mobile phase A, pH = 3.3 3.7 phosphate buffer solution and acetonitrile volume ratio of 18 22:78 82 as mobile phase B, the detection wavelength was 218 222nm, gradient elution. The invention of impurity detection, rapid, effective and accurate monitoring of related substances with sitagliptin in amber.

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法
本专利技术涉及化学药物分析方法
，尤其涉及一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法。
技术介绍
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)，化学名为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐，其分子式为C18H20FN5O2·C4H6O4，分子量为475.47，CAS号为1029877-94-8，其结构式如下：曲格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，通过抑制DPP-4的活性，使得血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)活性水平持续升高，GLP-1是一种肠促胰素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，可通过促进β细胞的胰岛素分泌、抑制α细胞不适当的胰升糖素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节；适用于2型糖尿病患者。琥珀酸曲格列汀是由日本武田(Takeda)公司开发上市的新型DPP-4抑制剂，2014年3月向日本卫生劳动福利部提交新药申请，2015年3月26日获批准以商品名上市，用于2型糖尿病的治疗，口服单剂量100mg，每周一次。琥珀酸曲格列汀的疗效在所有临床试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性，每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。为了保证药物的安全有效，需要对药物原料及其制剂中的有关物质进行研究、检测和监控。申请号为CN201410547100.6的专利公开了一种琥珀酸曲格列汀及其制剂的有关物质检测方法，采用二极管阵列检测器，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，且所述的磷酸盐缓冲液与乙腈的体积比为60：40-85：15，磷酸盐缓冲液的pH值为5.0-5.5，磷酸盐缓冲液的浓度为0.05-0.1mol/L，检测波长为278nm。但该方法存在以下问题：1、该专利中未给出任何已知杂质，无法判断该方法的适用性；2、改方法的波长参数设置为278nm，不能涵盖所有杂质。由于药品的合成工艺不同，药品的杂质谱也会发生变化，因此需要根据不同的合成工艺建立合适的分析方法，达到对琥珀酸曲格列汀有关物质准确、有效的检测和监控。
技术实现思路
基本
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，本专利技术检出的杂质多，各杂质峰与主峰之间均能有效分离，专属性高，灵敏度高，重复性好，中间精密度好，回收率高，能快速、有效、准确监控琥珀酸曲格列汀中的有关物质。本专利技术提出的一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以pH＝3.3-3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88-92：8-12为流动相A，以pH＝3.3-3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为18-22：78-82为流动相B，检测波长为218-222nm，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程为：0.01-5min内，流动相A和流动相B的体积比为94：6；5-50min内，流动相A和流动相B的体积比从94：6匀速渐变至40：60；50-50.01min内，流动相A和流动相B的体积比从40：60匀速渐变至94：6；50.01-60min内，流动相A和流动相B的体积比为94：6。优选地，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。优选地，流动相A中，pH＝3.3-3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比可以为88.5：11.5、89：11、89.5：10.5、90：10、90.5：9.5、91：9或91.5：8.5。优选地，流动相B中，pH＝3.3-3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比可以为18.5：81.5、19：81、19.5：80.5、20：80、20.5：79.5、21：79或21.5：78.5。优选地，检测波长可以为218.1、218.2、218.3、218.4、218.5、218.6、218.7、218.8、218.9、219、219.1、219.2、219.3、219.4、219.5、219.6、219.7、219.8、219.9、220、220.1、220.2、220.3、220.4、220.5、220.6、220.7、220.8、220.9、221、221.1、221.2、221.3、221.4、221.5、221.6、221.7、221.8或221.9nm。优选地，磷酸盐缓冲水溶液的pH可以为3.31、3.32、3.33、3.34、3.35、3.36、3.37、3.38、3.39、3.4、3.41、3.42、3.43、3.44、3.45、3.46、3.47、3.48、3.49、3.5、3.51、3.52、3.53、3.54、3.55、3.56、3.57、3.58、3.59、3.6、3.61、3.62、3.63、3.64、3.65、3.66、3.67、3.68或3.69。优选地，磷酸盐缓冲水溶液中，用磷酸调节pH＝3.3-3.7。优选地，磷酸盐缓冲水溶液中，磷酸盐的浓度为0.02-0.03mol/L。优选地，磷酸盐缓冲水溶液中，磷酸盐的浓度可以为0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028或0.029mol/L。优选地，磷酸盐缓冲水溶液中，磷酸盐为磷酸二氢钾。优选地，流速为0.95-1.05ml/min。优选地，流速可以为0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.01、1.02、1.03或1.04ml/min。优选地，柱温为30-40℃。优选地，柱温为30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39或39.5℃。优选地，进样量为5-50μl。优选地，进样量为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49μl。优选地，所述有关物质为：上述杂质中，杂质1和杂质11为起始原料，杂质7为中间体，杂质3、4、6、8、9、10为工艺杂质，杂质2、5为降解杂质。本专利技术的具体步骤为：分别配制系统适用性溶液、对照溶液和供试品溶液并进样，通过加校正因子的主成分自身对照法计算供试品中各杂质的含量。上述系统适用性溶液为：分别取杂质1、2、3、4、6、8、10、11对照品各约12.5mg，精密称定，分别置25ml量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为杂质对照品贮备液一；另取杂质5、7、9对照品各约12.5mg，精密称定，分别置25ml量瓶中，加乙腈适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液二；另取琥珀酸曲格列汀对照品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加初始比例流动相使溶解，取上述杂质对照品贮备液一、杂质对照品贮备液二各0.25ml置同一25ml量瓶中，加初始比例流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以pH＝3.3‑3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88‑92：8‑12为流动相A，以pH＝3.3‑3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为18‑22：78‑82为流动相B，检测波长为218‑222nm，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程为：0.01‑5min内，流动相A和流动相B的体积比为94：6；5‑50min内，流动相A和流动相B的体积比从94：6匀速渐变至40：60；50‑50.01min内，流动相A和流动相B的体积比从40：60匀速渐变至94：6；50.01‑60min内，流动相A和流动相B的体积比为94：6。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以pH＝3.3-3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为88-92：8-12为流动相A，以pH＝3.3-3.7的磷酸盐缓冲水溶液和乙腈的体积比为18-22：78-82为流动相B，检测波长为218-222nm，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程为：0.01-5min内，流动相A和流动相B的体积比为94：6；5-50min内，流动相A和流动相B的体积比从94：6匀速渐变至40：60；50-50.01min内，流动相A和流动相B的体积比从40：60匀速渐变至94：6；50.01-60min内，流动相A和流动相B的体积比为94：6。2.根据权利要求1所述琥珀酸曲格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。3.根据权利要求1或2所述琥珀酸曲格列汀...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴德标，陆文通，单胜男，
申请(专利权)人：合肥拓锐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34