一种曲格列汀及其盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种曲格列汀及其盐的制备方法，它包括以下步骤：a、氮气保护下，化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有机溶剂中，搅拌反应，得到反应液；b、分离，纯化，得到化合物6；c、取化合物6，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，搅拌反应后，分离，纯化，得到固体；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，分离，纯化，得到化合物4，即为曲格列汀。本发明专利技术方法，减少了副反应以及杂质化合物的生成；曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点；本发明专利技术曲格列汀的收率可高达95％以上，非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种曲格列汀及其盐的制备方法。
技术介绍
曲格列汀(Trelagliptin)，化学名为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苄腈，其结构如式I所示；曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，是由日本武田公司(Takeda公司)开发的一种长效DPP-IV抑制剂，主要用于2型糖尿病的治疗(见中国专利CN 104003975A)。目前，曲格列汀的制备方法包括以下步骤：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈，(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐和碳酸氢钠在密封管中混合在乙醇中搅拌反应，经高效液相色谱(HPLC)分离纯化后，得到曲格列汀，如合成路线1所示，例如：中国专利CN 1926128A、CN 101360723A、CN 101573351A都是采用上述方法制备得到曲格列汀；由于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈的分子结构中，苯环上有一个氟原子，其对位还有一个强吸电的氰基，从而使氟成为一个很好的离去基团，容易参与取代反应生成杂质化合物5，实际反应中该杂质化合物5在粗品中含量高达12％，导致曲格列汀的收率低；且该杂质化合物5与曲格列汀的性质类似，两者分离困难，粗品的分离纯化步骤繁琐，不适合工业化生产。因此，需要专利技术一种副反应少、后处理方法简便、收率高、纯度高、适合工业化生产的制备曲格列汀的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种曲格列汀的制备方法。本专利技术提供的一种曲格列汀的制备方法，其合成路线为：它包括以下步骤：a、氮气保护下，化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有机溶剂中，于40℃～100℃搅拌反应，薄层色谱检测反应完毕，得到反应液；所述化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.015～0.15)：(1～10)：(1～5)；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1：(5～12)(m：v)；b、将步骤a的反应液冷却，过滤，得到滤液；滤液加入水，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物6；c、取步骤b的化合物6，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，于20℃～30℃搅拌反应5h～16h后，析出固体，过滤，洗涤，得到固体；所述HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为1～4mol/L；所述化合物6、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1：(5～8)：(5～8)(m：v：v)；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物4，即为曲格列汀。优选的，步骤a中，所述配位体为(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三叔丁基膦，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的任意一种或多种；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种。优选的，步骤a中，所述化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1：0.01：0.015：3：(1.2～1.5)；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1：(6～11)(m：v)。优选的，步骤a中，所述化合物3按照以下步骤制备：i、6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄在有机溶剂中，于50℃～60℃反应
3h～8h后，得到反应液；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1：(2～5)：(1.2～1.5)；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比为1：(5～20)(m：v)；ii、将步骤i的反应液冷却，加水析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到化合物3。优选的，步骤i中，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1：3：(1.2～1.3)；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比为1：(5～15)(m：v)。优选的，步骤b中，所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。优选的，步骤c中，所述反应时间为8h；所述化合物6、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1：(5～6)：(5～6)(m：v：v)。优选的，步骤d中，所述调节pH的试剂选自碳酸钠、碳酸钾、氨、氢氧化钠中的任意一种或多种；所述卤代烃或酯选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。本专利技术还提供了一种曲格列汀琥珀酸盐的制备方法。本专利技术提供的一种曲格列汀琥珀酸盐的制备方法，它包括以下步骤：①、按照上述方法制备曲格列汀；②、将步骤①的曲格列汀溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中，升温至30℃～70℃，得到曲格列汀的溶液；所述混合溶剂中，四氢呋喃与异丙醇的体积比为3：1；所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比为1：(5～15)(m：v)；③、将丁二酸溶于四氢呋喃/异丙醇的混合溶剂中，得到丁二酸的溶液；所述混合溶剂中，四氢呋喃与异丙醇的体积比为3：1；所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比为1：(5～15)(m：v)；④、将步骤②曲格列汀的溶液与步骤③丁二酸的溶液的混匀，冷却，过滤，洗涤，干燥，得到曲格列汀琥珀酸盐；所述溶液中，曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1：1.0～1.3。优选的，步骤②中，所述曲格列汀、混合溶剂的质量体积比为1：(8～10)(m：v)；步骤③中，所述丁二酸、混合溶剂的质量体积比为1：(10～15)(m：v)；步骤④中，，曲格列汀与丁二酸的摩尔比为1：1.0～1.3。本专利技术中，“m：v”对应“g：ml”或其等比例放大或缩小；“m：v：v”对应“g：ml：ml”或其等比例放大或缩小。本专利技术方法，具有以下有益效果：(1)本专利技术采用3-叔丁氧羰基-氨基哌啶为原料，3-叔丁氧羰基-氨基哌啶只与化合物3嘧啶环上的氯原子发生反应，不与氟原子反应，减少了副反应以及杂质化合物的生成；(2)本专利技术曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点，非常适合工业化生产。本专利技术曲格列汀及其盐的制备方法，减少了副反应以及杂质化合物的生成；曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点；本专利技术曲格列汀的收率可高达95％以上，非常适合工业化生产，具有很好的应用前景。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1曲格列汀琥珀酸盐的1H NMR谱图。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲格列汀的制备方法，其特征在于：其合成路线为：它包括以下步骤：a、氮气保护下，化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3‑叔丁氧羰基‑氨基哌啶在有机溶剂中，于40℃～100℃搅拌反应，薄层色谱检测反应完毕，得到反应液；所述化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3‑叔丁氧羰基‑氨基哌啶的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.015～0.15)：(1～10)：(1～5)；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1：(5～12)(m：v)；b、将步骤a的反应液冷却，过滤，得到滤液；滤液加入水，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物6；c、取步骤b的化合物6，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，于20℃～30℃搅拌反应5h～16h后，析出固体，过滤，洗涤，得到固体；所述HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为1～4mol/L；所述化合物6、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1：(5～8)：(5～8)(m：v：v)；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物4，即为曲格列汀。

【技术特征摘要】
1.一种曲格列汀的制备方法，其特征在于：其合成路线为：它包括以下步骤：a、氮气保护下，化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有机溶剂中，于40℃～100℃搅拌反应，薄层色谱检测反应完毕，得到反应液；所述化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.015～0.15)：(1～10)：(1～5)；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1：(5～12)(m：v)；b、将步骤a的反应液冷却，过滤，得到滤液；滤液加入水，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物6；c、取步骤b的化合物6，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，于20℃～30℃搅拌反应5h～16h后，析出固体，过滤，洗涤，得到固体；所述HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为1～4mol/L；所述化合物6、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比为1：(5～8)：(5～8)(m：v：v)；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物4，即为曲格列汀。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述配位体为(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三叔丁基膦，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的任意一种或多种；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1：0.01：0.015：3：(1.2～1.5)；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1：(6～11)(m：v)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述化合物3按照以下步骤制备：i、6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄在有机溶剂中，于50℃～60℃反应3h～8h后，得到反应液；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2-氰基-5-氟溴苄的摩尔比为1：(2～5)：...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈丽，李洋，李正林，段继龙，葛建华，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51