一种磷酸西格列汀中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。所述方法包括如下工艺步骤：以2,4,5‑三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N‑二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯为原料合成5‑羟基‑[（2,4,5‑三氟苯基）‑亚乙基]‑二甲基‑[1,3]二氧‑4,6‑二酮的反应液，再加入3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑α]吡嗪盐酸盐、三氟乙酸得产品。本发明专利技术反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，废水、废固较少，节约成本，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸西格列汀中间体的合成方法
本专利技术涉及一种磷酸西格列汀中间体（(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮）的合成方法，属有机合成

技术介绍
(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮，CASNo.:764667-65-4，分子结构：它是合成磷酸西格列汀的重要中间体，磷酸西格列汀是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。目前有文献报道其制备方法，具体如下：文献WO2011025932报道的合成方法分两步：（一）、以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、特戊酰氯为原料合成5-羟基-[（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮；（二）、再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸加入前一步反应体系中合成(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮；该方法反应的产物杂质较多，导致第二步反应后期不易析晶，容易出现无法析晶现象，产品纯度不高，需要精制，从而导致总体收率偏低，且特戊酰氯成本较高，溶剂N,N-二甲基乙酰胺不易回收，后期废固废水量较大，处理成本也偏高，也不利于环保。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本更低的(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的合成方法。本专利技术的目的是这样实现的，一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，所述方法是以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸为起始原料，经过缩合、开环反应制得。所述方法包括如下工艺步骤：步骤一、缩合将2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5-羟基-[（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.5：0.1～0.3：1.2～1.5。所述有机溶剂A是乙腈、丙酮、中的一种。其反应式为：步骤二、开环再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸重量6倍体积的5%的碳酸氢钠水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用0.5倍体积的混合溶剂（有机溶剂A：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品。3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐、三氟乙酸相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸的摩尔比为1:0.4。其反应式为：与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术的合成方法，操作简便，成本较低，产品纯度较高，第一步使用乙酰氯成本相对特戊酰氯较低，有机溶剂易回收，废水，废固较少，第二步的反滴加有利于晶体较易析出且收率与纯度较高，本专利技术反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，节约成本，适用于工业化生产，最终所得(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮含量大于99%，收率大于92%。附图说明图1为本专利技术磷酸西格列汀中间体的合成方法的第一步反应流程图；图2为本专利技术磷酸西格列汀中间体的合成方法的第二步反应流程图。具体实施方式以下实施例结合工艺流程图对本专利技术的方法进行进一步的阐述。实施例1步骤一、缩合将2,4,5-三氟苯乙酸3kg、麦氏酸2.5kg、N,N-二异丙基乙胺4.18kg、DMAP0.154kg加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯1.5kg，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5-羟基-[（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。步骤二、开环将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.93kg，液相纯度99.2%，收率92.6%。实施例2步骤一、缩合同实施例1。步骤二、开环将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀中间体为(2Z)‑4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7‑(8H)‑基]‑1‑(2,4，5‑,三氟苯基)丁‑2‑酮；所述方法包括如下工艺步骤：步骤一、缩合以2,4,5‑三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N‑二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯为原料合成5 ‑羟基‑ [（2,4,5‑三氟苯基）‑亚乙基] ‑二甲基‑ [1,3] 二氧‑4,6‑二酮，不出料直接用于下一步反应；步骤二、开环再将3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃，开始滴加三氟乙酸，滴毕后升温至55~60℃，保温反应，然后将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中，控温10~15℃，滴毕后降温至0~5℃，保温，保温结束后抽滤，并用混合溶剂漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，得产品；所述混合溶剂由有机溶剂A与水混合而成；所述有机溶剂A是乙腈、丙酮中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀中间体为(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮；所述方法包括如下工艺步骤：步骤一、缩合以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯为原料合成5-羟基-[（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮，不出料直接用于下一步反应；步骤二、开环再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃，开始滴加三氟乙酸，滴毕后升温至55~60℃，保温反应，然后将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中，控温10~15℃，滴毕后降温至0~5℃，保温，保温结束后抽滤，并用混合溶剂漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，得产品；所述混合溶剂由有机溶剂A与水混合而成；所述有机溶剂A是乙腈、丙酮中的一种。2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.5：0.1～0.3：1.2～1.5。3.根据权利要求1或2所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤一、缩合过程是：将2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁朝阳，汪静莉，
申请(专利权)人：苏利制药科技江阴有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32