本发明专利技术公开了一种利格列汀中间体的合成方法，包括以下步骤：将1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)、(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应，反应温度80～85℃，反应24～48h，1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)、(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)与和乙腈的比例为100:(400～1000)g/ml。本发明专利技术的中间体(g)的合成方法，切实避免了脱溴杂质(i)的产生，而且在后处理步骤中简单易行，解决了该中间体在溶剂中因不易析出而纯化分离困难的问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种利格列汀中间体的合成方法。
技术介绍
目前已有数种DPP-4抑制剂类药物获准用于T2DM患者的治疗。利格列汀(linagliptin)是其中的一名新成员。利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的DPP-4抑制剂(IC50＝1nmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性。2011年5月获美国FDA批准上市，2011年6月，在欧洲获准上市。2010年10月，欧洲批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)：现有利格列汀的合成工艺路线主要分为两条。其中一条路线如下：在合成中间体(g)(叔丁氧羰基-利格列汀)过程中，CN102127080 A将10.00kg(33.66mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤、7.13kg(37.02mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉、3.92kg(37.02mol)无水碳酸钠及30升N-甲基-2-吡咯烷酮先装入反应器中。将反应器内容物加热至140℃并于140℃搅拌2小时。该专利以N-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂，所需反应温度高，必须大于110℃才进行，但由于反应温度高，会产生一个较大的中间体(e)的脱溴杂质(i)，该杂质极难除去，除去该杂质需要极为复杂的纯化过程。同时专利中该方法的不足之处还在于后处理步骤加入大量水和乙醇稀释，并加入醋酸以析出固体产品，最后用乙醇和水洗涤，从而导致大量废水产生，不利于环保。为了克服上述问题，专利CN 104387390 A公开了化合物(c)和化合物(d)在N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，或其组合溶剂中，在碳酸钾和四丁基溴化铵存在下，在50℃-70℃反应4小时-8小时，得到第一反应混合物；然后向第一反应混合物中加入化合物(f)，在70℃-90℃反应 10小时-14小时，然后分离得到化合物(g)。这样第二反应在碳酸钾和四丁基溴化铵共同催化作用下，化合物(c)与化合物(d)可以在在70℃-90℃进行反应。但是由于第二反应有四丁基溴化铵，会产生其它杂质，而且四丁基溴化铵较难除去，造成分离困难，纯度低，不能直接用作药品。CN 104844602 A公开在碳酸钾盐或者碳酸钠存在下，以含碘无机盐为催化剂，以N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，30-80℃条件下，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与(R)-3-氨基哌啶类化合物反应，反应结束不经分离直接加入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成中间体(g)，中间体(g)脱保护得利格列汀。但该专利只是简单地将含碘无机盐替代四丁基溴化铵，第二反应在碳酸钾和含碘无机盐共同催化作用下，化合物(c)与化合物(d)可以在在70℃-90℃进行反应。但是由于第二反应有含碘无机盐，会产生其它杂质，而且含碘无机盐较难除去，这样即使采用复杂的后处理提纯方法，但得到的中间体(g)纯度低，收率低，而且用一步反应得到的产品也会含有相应的杂质，致使最终产品直接用作药品。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种利格列汀中间体的合成方法，该方法具有操作简单，更为环保，原料简单易得，杂质少，收率高等特点。本专利技术提供了一种利格列汀中间体的合成方法，包括以下步骤：将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)，其中，反应温度为80～85℃，反应时间为24～48h，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)与乙腈的比例为100:(400～1000)g/ml。反应温度为81～82℃，反应时间为28～35h。1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.3～1.5):(4～5)。1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)与乙腈的比例为100:(500～700)g/ml。包括还如下步骤：在反应结束后，缓慢加入65～80℃热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体。在过滤得到固体后，还需要进行如下步骤：将固体用65～75℃热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗涤，干燥，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)。与现有技术相比，本专利技术的具有有益效果：(1)本专利技术的中间体(c)的合成方法，所得中间体(c)纯度高，无须纯化，可直接进行下一步反应，不影响后续反应产品纯度。并解决了加水稀释后析出的固体过滤困难的问题。本专利技术的中间体(e)的合成方法，解决了反应后产品过滤困难的问题。即在反应完成后，通过加入0.5倍体积当量的甲醇稀释反应液后，再进行过滤，而现有技术未采用加甲醇稀释反应液的方法，过滤困难，滤速慢，且含湿量高，导致后续处理时DMAC不易除去。(2)本专利技术的中间体(g)的合成方法做了重大改进，相对于中间体(f)使用过量的中间体(e)，并且碳酸钾的加入摩尔量相当于中间体(e)的至少三倍，并且在乙腈回流的状态下，这样联合相互作用才实现了中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)在温度80～85℃下反应，同时又能避免脱溴杂质的生成。本专利技术的中间体(g)的合成方法，切实避免了杂质(i)的产生，该脱溴杂质(i)在中间体及产品中均未检测到。得到的终产品纯度至少为99.5以上，基本满足药品申报的杂质含量要求。而且在后处理步骤中无需加入大量水稀释，也不无需加入二氯甲烷和醋酸等用于提纯，可以避免产生大量废水，利于环保。另外也解决了该中间体在溶剂中因不易析出而纯化分离困难的问题。(3)本专利技术的脱Boc保护基方法，是在惰性气体(如氦气氮气)保护 下进行，体系密闭，在压力或常压下反应。与现有方法相比，本方法不需昂贵的三氟乙酸-DCM进行反应，仅使用便宜的甲醇-水体系即可，且后处理简单，而三氟乙酸-DCM体系的反应，生成杂质多，后处理纯化过程极为繁琐。再者，也可以避免使用强酸造成的中间体(g)和列格利汀中的酰胺键断裂等杂质。(4)采用本专利技术的合成路线，最终产品的总收率高，最终粗产品经简单的重结晶，便可得到制药学可接受的利格列汀原料药，无需要其它提纯处理。具体实施例为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利格列汀中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)、(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应得到叔丁氧羰基‑利格列汀(g)，其中，反应温度为80～85℃，反应时间为24～48h，1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)、(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)与乙腈的比例为100:(400～1000)g/ml。
【技术特征摘要】
1.一种利格列汀中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)，其中，反应温度为80～85℃，反应时间为24～48h，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)与乙腈的比例为100:(400～1000)g/ml。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为81～82℃，反应时间为28～3...
【专利技术属性】
技术研发人员：张丽华，崔玉杰，赵宏伟，王艳峰，季丽萍，盛丽，王洁婷，马征，
申请(专利权)人：赤峰赛林泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15
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