一种利格列汀及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种利格列汀及其中间体的制备方法，将化合物Ⅰ与2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，得到利格列汀中间体化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ与(R)-3-氨基哌啶，以异丙醇为溶剂，三正丁胺作缚酸剂发生取代反应，得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉发生烷基化反应，得到利格列汀。本发明专利技术创新性的采用Mitsunobu反应制备化合物Ⅱ，具有反应条件温和，操作合理，选择性高、产品质量高等优点。并通过控制反应条件，将化合物Ⅲ与R-3-氨基哌啶或其无机酸盐或有机酸盐，直接发生亲核取代反应生产利格列汀，该法没有氨基的保护和脱保护过程，减少了反应步骤，反应过程更简单，也将降低了成本，且所得纯度也有所提高。

【技术实现步骤摘要】
一种利格列汀及其中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种利格列汀及其中间体的制备方法。
技术介绍
利格列汀(linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta。本品为片剂，与饮食和锻炼结合用于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。利格列汀是一种嘌呤衍生物，其化合物结构中含有取代的喹唑啉基团和3-氨基哌啶基团，其中文化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮；分子式：C25H28N8O2；分子量：472.54；CAS登记号:668270-12-0，结构式如下：目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤为基本母核，依次在9位氮原子上连接丁炔基制得化合物Ⅱ的利格列汀中间体，再在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(R)-3-氨基哌啶而得。1、关于化合物Ⅱ的利格列汀中间体的制备化合物Ⅱ的合成，目前一般采用3-甲基-8-卤代黄嘌呤与卤代烷基侧链在碱性条件下进行取代反应生成N-9位的化合物Ⅱ中间体，但问题是在生成N-9位所需产物的同时也生成与N-7位异构体杂质，N-7位异构体杂质含量较高且两异构体间的物理性质相近很难通过重结晶的方法分离，通常需要通过柱层析的方法分离得到N-9位产物，收率不高，分离操作困难。通常在碱性条件下N7位和N9位上烷基化是同时发生的，而且N-9/N-7的比率一般是小于6:1的，为了得到N9位的产物必须通过柱层析的方法将N7位副产物分离出去。现有技术对咪唑环上N7位和N9位的选择性的问题差。之所以产生N-9位与N-7位区域选择性的问题，是因为嘌呤碱类原料具有咪唑环，传统上与侧链的反应都是在碱性条件下进行的，由于嘌呤具有咪唑环结构，在碱性条件下会产生互变异构，这样发生N-9位与N-7位区域选择性的问题几乎是不可避免的。2、关于利格列汀的制备1)基团保护法现有技术中公开的方法，通常采用含有卤代喹唑啉基团的化合物与卤代的嘌呤衍生物反应，分离得到化合物Ⅳ，然后将化合物Ⅳ与基团保护的哌啶衍生物反应，然后脱保护基的方法得到终产物利格列汀。如专利US20130123282、WO200551950和WO2006148427中提到将(R)-3-N-Boc-氨基哌啶取代化合物Ⅲ的8位溴原子生成化合物Ⅳ，最后经过室温下三氟乙酸(TFA)脱叔丁氧羰基(Boc)，生成终产品利格列汀。实际生产过程中发现，采用该方法生产利格列汀过程中，在脱保护基的步骤中，会生成式Ⅶ所示的二聚体杂质，此杂质难于通过工艺手段去除，并会随着生产规模的放大而不可控，这主要是由利格列汀的结构及强酸条件的工艺处理方法导致的；此法各步产率都较高，但是R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶非常昂贵，而且制备也比较困难，因此该法合成成本较高，另外此种方法产生的杂质也非常难除去，尤其是由保护基团叔丁氧羰基产生的杂质。专利WO2008/048247、US20090192314和CN102127080A对上述制备方法进行了持续改进：将邻苯二甲酰保护的3-氨基哌啶与化合物Ⅳ反应生成化合物Ⅴ(产率90％-94％，温度140℃)，化合物Ⅴ经过乙醇胺脱保护，得到终产品利格列汀(产率83％)。此法杂质虽然较前法容易除去，可有效地控制二聚体杂质的生成，但该制备方法中采用的原料(R)-3-邻苯二甲酰亚氨基哌啶具有较高的成本，而且国内暂无大规模生产，因此不利于工业化生产。且在制备化合物Ⅴ过程中反应温度偏高，这样的反应条件耗能多，设备要求高，规模化工业生产成本升高，而且容易产生杂质，分离提纯不便。上述的两种方法均涉及到合成化合物Ⅴ，但产率只有76-83％；而且后续制备利格列汀的操作复杂，工艺繁琐，限制了工业化放大生产。在该基团保护法中，都存在反应过程复杂、杂质不易除去需要使用柱色谱分离提纯或反应温度高等问题。2)重排反应法现有技术中有采用化合物Ⅳ与R-3-哌啶甲酸乙酯发生取代反应后，再经各种重排反应而得到利格列汀。欧洲专利EP2468749A公开：化合物Ⅳ与Ⅴ反应得到化合物Ⅵ，然后通过重排反应得到一种异氰酸酯中间体Ⅶ，最后在酸的作用下水解得到利格列汀。上述重排反应法制备利格列汀的方法，反应条件比较温和，操作相对简单，产物杂质含量小，但反应步骤较长，总体收率较低，成本高，反应条件苛刻；并且该路线用到化合物Ⅳ不易得到，市场价格贵。由于Schmidt和Curtius重排中需要用到难除去的叠氮磷酸二苯酯(DPPA)或者危险性较大的叠氮化物,此合成方法的应用受到限制。综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本专利技术提供了一种改良的利格列汀的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足利格列汀的工业化生产需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种反应条件温和、操作简单，杂质少，选择性高，产品纯度和收率高的利格列汀关键中间体的制备方法。本专利技术所述问题是通过以下技术方案解决的：一种利格列汀中间体的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物Ⅰ)与2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，得到化合物Ⅱ的利格列汀中间体。优选的，所述三烷基膦为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。优选的，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰胺(TMAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二环戊酯(DCpAD)和偶氮二甲酸二-4-氰基苄酯(DCyAD)。优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙酸乙酯或二氧六环，更优选四氢呋喃或二氯甲烷。优选的，所述反应在0℃-45℃范围内进行，化合物Ⅰ、2-丁炔-1-醇、三烷基膦与偶氮试剂摩尔比为1：1.1～1.5：1.2～1.6：1.2～1.6。本专利技术的另一目的是提供了一种工艺简单，杂质少，产品纯度和收率高的利格列汀的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案解决的：一种采用化合物Ⅱ的中间体的制备利格列汀的方法，其特征在于包括以下步骤：1)将化合物Ⅱ与(R)-3-氨基哌啶，以异丙醇为溶剂，三正丁胺作缚酸剂发生取代反应，得到化合物Ⅲ；2)化合物Ⅲ与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF))为溶剂，在K2CO3或Na2CO3的存在下发生烷基化反应，得到利格列汀。优选的，所述(R)-3-氨基哌啶为(R)-3-氨基哌啶或其无机酸盐或有机酸盐，优选(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。优选的，化合物Ⅱ与(R)-3-氨基哌啶的摩尔比为1：1.1～1.4。优选的，步骤2)中，化合物Ⅲ与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉的摩尔比为1：1.1～1.4。本专利技术总的反应路线如下所示：Mitsunobu反应是以日本青山学院有机化学家光延汪洋(OyoMitsunobu)教授命名的人名反应，该反应是指在偶氮试剂与三烷基(芳)基膦存在下，醇与带有活性氢的各种前亲核试剂进行的脱水缩合反应。反应过程中偶氮二羧酸二酯被还原为肼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利格列汀中间体的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮(化合物Ⅰ)与2‑丁炔‑1‑醇，在三烷基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，得到利格列汀中间体化合物Ⅱ。

【技术特征摘要】
1.一种利格列汀的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：a)将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物Ⅰ)与2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，反应完全后饱和食盐水洗涤，干燥，有机相浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到化合物Ⅱ；所述反应在室温下进行，化合物Ⅰ、2-丁炔-1-醇、三烷基膦与偶氮试剂摩尔比为1：1.1～1.5：1.2～1.6：1.2～1.6；所述三烷基膦为三苯基膦；所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，黄春艳，王兆民，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37