一种曲格列汀药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种曲格列汀骨架控释片，其包括骨架片芯和控释包衣膜，其中骨架片芯由药物层和推动层构成，控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，并且药物层一侧具有释药小孔。相应地，本发明专利技术还提供制备本发明专利技术的曲格列汀骨架控释片的方法，包括(1)将药物层和推动层各组分分别过筛、混合均匀；(2)将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯；(3)用含有半透膜高分子材料和致孔剂的包衣液进行包衣；(4)在包衣片的药物层一侧打释药小孔。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域。具体而言，本专利技术涉及一种曲格列汀控释片及其制备方法。
技术介绍
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸氨基二肽酶，它从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肾和胎盘)的上皮与内皮细胞上被组成型表达，也见于体液中，同时也在循环中的T-淋巴细胞上被表达。DPP-Ⅳ已经涉及人类许多疾病形态，包括但不限于糖尿病(特别是Ⅱ型糖尿病)、糖尿病性血脂异常、葡萄糖耐量降低的病况、空腹血浆葡萄糖受损的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症；自身免疫疾病例如炎性肠炎、多发性硬化和类风湿性关节炎、艾滋病以及癌症等。DPP-Ⅳ抑制剂可作为药物，用于由DPP-Ⅳ介导的病况的预防、延迟和/或治疗。曲格列汀是一种DPP-IV抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-IV控制血糖水平，临床上以其琥珀酸盐应用。DPP-IV能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-IV，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。目前该药由日本武田公司研发并上市，剂型为片剂，商品名为规格为50mg、100mg，用于Ⅱ型糖尿病的治疗，每周服用一次。然而，该制剂缓控释效果不明显：由于该药物水溶性好，在服药30分钟内基本释放完毕，血药浓度达到峰值，“突释现象”明显，容易引起急性低血糖症。此外，在48小时后药物浓度降低至10ng/ml以下(见图1)，药物作用显著降低，导致药物在72～168小时内不能有效的控制高血糖，对患者维持血糖在安全水平存在一定的用药风险。针对这些缺点，需要开发了一种曲格列汀药物组合物，该组合物能够以稳定的速率释放药物，从而使血药浓度稳定，无“突释”现象，以提高药物的生物利用度和安全稳定性。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人经过研究，专利技术了一种曲格列汀骨架控释片。本专利技术的曲格列汀骨架控释片，其包含骨架片芯和控释包衣膜，其中所述骨架片芯由药物层和推动层构成，所述控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，并且在药物层一侧具有释药小孔。本专利技术还提供所述曲格列汀骨架控释片的制备方法，包括：将药物层和推动层各组分分别过筛、混合均匀；将药物层和推动层压制成双层骨架片芯；用含有半透膜高分子材料和致孔剂的包衣液进行包衣；在包衣片的药物层一侧打孔。本专利技术的曲格列汀骨架控释片在给药后不出现药物的突释现象，减小了血药浓度的波动，提高了药物的生物利用度及用药安全稳定性。附图说明图1示出了市售片剂的血药浓度-时间曲线。图2示出了实施例1的曲格列汀骨架控释片的血药浓度-时间曲线。图3示出了市售片剂的血糖浓度-时间曲线。图4示出了实施例1的曲格列汀骨架控释片的血糖浓度-时间曲线。具体实施方式本专利技术提供一种曲格列汀骨架控释片及其制备方法。本专利技术提供一种曲格列汀骨架控释片，其包括骨架片芯和控释包衣膜，其中骨架片芯由药物层和推动层构成，控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，并且在药物层一侧具有释药小孔。在本专利技术的优选实施方案中，所述骨架片芯包含骨架材料，其选自聚氧乙烯树脂、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素及其混合物。优选聚氧乙烯树脂、羟丙甲纤维素及其混合物。更优选聚氧乙烯树脂和羟丙甲纤维素混合物。最优选地，该混合物中，聚氧乙烯树脂和羟丙甲纤维素的重量比为1:1-3:1。在本专利技术的优选实施方案中，所述骨架片芯包含水不溶性填充剂。优选地，所述水不溶性填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙。最优选地，所述水不溶性填充剂选自微晶纤维素。在本专利技术的一个优选实施方案中，在推动层中使用药学上可接受的小分子可溶性物质作为促渗透剂，其能够调节骨架材料与溶剂(例如与水)的接触，以控制药物的释放速率。所述药学上可接受的小分子可溶性物质包括但不限于甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、氯化钠，优选琥珀酸镁、氯化钠，最优选氯化钠。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜的半透膜高分子材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙酸纤维素，优选乙基纤维素、醋酸纤维素，最优选醋酸纤维素。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜的致孔剂选自聚乙烯醇、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、山梨醇，优选聚乙烯醇、聚乙二醇4000，最优选聚乙二醇4000。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术的曲格列汀骨架控释片包含：药物层：30-120重量份曲格列汀或其可药用盐；15-50重量份水不溶性填充剂；10-30重量份聚氧乙烯树脂(分子量为150,000～250,000道尔顿)；5-20重量份羟丙甲纤维素；0-1重量份硬脂酸镁；0-1重量份二氧化硅；其中聚氧乙烯树脂与羟丙甲纤维素的质量比为1:1-3:1；推动层：30-70重量份聚氧乙烯树脂(分子量为4,300,000～5,300,000道尔顿)；10-60重量份药学上可接受的小分子可溶性物质；0-2重量份硬脂酸镁；控释包衣膜：2-8重量份半透膜高分子材料和0.7-2.7重量份致孔剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含40-110重量份，最优选包含50-100重量份曲格列汀或其可药用盐。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含20-40重量份，最优选包含25-30重量份水不溶性填充剂。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含12-25重量份，最优选包含15-22.5重量份聚氧乙烯树脂(分子量150,000～250,000道尔顿)。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含6-18重量份羟丙甲纤维素，最优选包含7.5-15重量份羟丙甲纤维素。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含0.2-0.8重量份，最优选包含0.4-0.6重量份硬脂酸镁。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述药物层优选包含0.2-0.8重量份，最优选0.4-0.6重量份二氧化硅。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述推动层优选包含40-65重量份聚氧乙烯树脂(分子量4,300,000～5,300,000道尔顿)，最优选包含45-60重量份聚氧乙烯树脂(分子量4,300,000～5,300,000道尔顿)。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述推动层优选包含15-50重量份，最优选包含20-40重量份药学上可接受的小分子可溶性物质。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述推动层优选包含0.5-1.5重量份，最优选包含0.75-1.25重量份硬脂酸镁。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜优选包含2.5-7重量份，最优选包含3.5-6重量份醋酸纤维素。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述控释包衣膜包含0.8-2.5重量份，最优选包含0.95-2.2重量份聚乙二醇4000。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述释药小孔的直径为0.5-1.0mm。相应地，本专利技术还提供所述曲格列汀骨架控释片的制备方法，包括：将药物层和推动层各组分分别过筛、混合均匀；将药物层和推动层压制成双层骨架缓释片芯；用含有半透膜高分子材料和致孔剂的包衣液进行包衣；在包衣片的药物层一侧打释药小孔。在本专利技术的一个优选实施方案中，包衣增重为片芯重本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲格列汀骨架控释片，其包括骨架片芯和控释包衣膜，其中骨架片芯由药物层和推动层构成，控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，药物层一侧具有释药小孔，其特征在于：所述药物层包含：30‑120重量份曲格列汀或其可药用盐，优选40‑110重量份，最优选50‑100重量份；15‑50重量份水不溶性填充剂，优选20‑40重量份，最优选25‑30重量份；10‑30重量份聚氧乙烯树脂，其分子量为150,000～250,000道尔顿，优选12‑25重量份，最优选15‑22.5重量份；5‑20重量份羟丙甲纤维素，优选6‑18重量份，最优选7.5‑15重量份；0‑1重量份硬脂酸镁，优选0.2‑0.8重量份，最优选0.4‑0.6重量份；0‑1重量份二氧化硅，优选0.2‑0.8重量份，最优选0.4‑0.6重量份；其中聚氧乙烯树脂与羟丙甲纤维素的质量比为1:1‑3:1；所述推动层包含：30‑70重量份聚氧乙烯树脂，其分子量为4,300,000～5,300,000道尔顿，优选40‑65重量，最优选45‑60重量份；10‑60重量份药学上可接受的小分子可溶性物质，优选15‑50重量份，最优选20‑40重量份；0‑2重量份硬脂酸镁，优选0.5‑1.5重量份，最优选0.75‑1.25重量份；所述控释包衣膜包含：2‑8重量份半透膜高分子材料和0.7‑2.7重量份致孔剂。...

【技术特征摘要】
1.一种曲格列汀骨架控释片，其包括骨架片芯和控释包衣膜，其中骨架片芯由药物层和推动层构成，控释包衣膜由半透膜高分子材料和致孔剂构成，药物层一侧具有释药小孔，其特征在于：所述药物层包含：30-120重量份曲格列汀或其可药用盐，优选40-110重量份，最优选50-100重量份；15-50重量份水不溶性填充剂，优选20-40重量份，最优选25-30重量份；10-30重量份聚氧乙烯树脂，其分子量为150,000～250,000道尔顿，优选12-25重量份，最优选15-22.5重量份；5-20重量份羟丙甲纤维素，优选6-18重量份，最优选7.5-15重量份；0-1重量份硬脂酸镁，优选0.2-0.8重量份，最优选0.4-0.6重量份；0-1重量份二氧化硅，优选0.2-0.8重量份，最优选0.4-0.6重量份；其中聚氧乙烯树脂与羟丙甲纤维素的质量比为1:1-3:1；所述推动层包含：30-70重量份聚氧乙烯树脂，其分子量为4,300,000～5,300,000道尔顿，优选40-65重量，最优选45-60重量份；10-60重量份药学上可接受的小分子可溶性物质，优选15-50重量份，最优选20-40重量份；0-2重量份硬脂酸镁，优选0.5-1.5重量份，最优选0.75-1.25重量份；所述控释包衣膜包含：2-8重量份半透膜高分子材料和0.7-2.7重量份致孔剂。2.根据权利要求1所述的曲格列汀骨架控释片，其中在所述药物层中，所述水不溶性填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙，最优选微晶纤维素。3.根据权利要求1或2所述的曲...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴荣欢，颜携国，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44