一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。特别地，本发明专利技术涉及一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物及制备方法。本发明专利技术的组合物可显著提高利格列汀和二甲双胍颗粒混合制得药物组合物的稳定性。

Medicinal composition for treating diabetes and preparation method thereof

The invention relates to a medicine composition for treating diabetes and a preparation method thereof. In particular, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a cyclodextrin inclusion compound and an metformin particle and a process for its preparation. The compositions of the present invention can significantly improve the stability of a pharmaceutical composition prepared by mixing Leigh Glenn Dean and metformin particles.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法，特别地，是涉及一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物及制备方法。
技术介绍
糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。目前临床上主要有I型(胰岛素依赖型)和II型(非胰岛素依赖型)两种类型。随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率也在逐年增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。糖尿病是一种慢性疾病，患者需长期服药，然而单一降糖药对于血糖的控制往往并不理想，因此临床上采用联合用药方式来降低血糖，尤其是具有协同作用的两种及以上降糖药的联用，有着较好的临床治疗效果。利格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，它通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP)水平，进而可以调节血糖水平。盐酸二甲双胍可降低II型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，HbAlc可下降1％～2％。将利格列汀和二甲双胍制成复方制剂，对糖尿病的治疗更加有利。然而，本专利技术人在尝试制备包含着两种活性成分的药物组合物时发现，利格列汀与盐酸二甲双胍易发生相互作用而产生杂质，药物组合物稳定性差，不利于长期储存。为了解这问题，提供一种包含利格列汀和二甲双胍稳定的药物组合物。为此，药学工作者进行了大量研究。譬如，CN101983073B公开了包含DPP-4抑制剂(利格列汀)、组合药物(盐酸二甲双胍)、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定DPP-4抑制剂的亲核试剂和/或碱性试剂的药物组合物，所述亲核试剂和/或碱性试剂选自L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。WO2014080383公开了包含DPP-4抑制剂(利格列汀)、组合药物(盐酸二甲双胍)、一种或多种药物赋形剂、亲核试剂和/或碱性试剂的药物组合物，所述亲核试剂和/或碱性试剂选自非碱性氨基酸。上述解决问题的思路在于：在含有利格列汀和盐酸二甲双胍药物组合物中，添加适于稳定DPP-4抑制剂的试剂，如碱性氨基酸、碳酸盐等，然而所添加的稳定剂，一方面增加了复方制剂药物组合物的成分，增加后期药物质量研究难度，增加质量控制项目；同时其稳定剂本身的稳定性也会给药物组合物稳定性带来安全隐患。为解决利格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的稳定性，尤其是DPP-4抑制利格列汀的降解的问题，本专利技术试图采用一种不含化学稳定剂，以一种药剂学上常用的包合材料，将利格列汀分子包裹，以达到与盐酸二甲双胍完全隔离，进而使得药物组合物稳定的目的。环糊精包合技术是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。环糊精分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，外侧上端(较大开口端)由C2和C3的仲羟基构成，下端(较小开口端)由C6的伯羟基构成，具有亲水性，而空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区。它的疏水性空洞内可嵌入各种有机化合物，形成包接复合物，并改变被包合物的物理化学性质。CN101134108B和CN104162167A均公开了采用环糊精包合技术增加药物溶解性，提高药物稳定性，用于注射剂和外用制剂中。
技术实现思路
为解决利格列汀和二甲双胍复方制剂的稳定性，尤其是利格列汀或其可药用盐的降解问题，本专利技术采用环糊精包合技术，先将利格列汀或其可药用盐采用环糊精进行包合制得利格列汀环糊精包合物，再与二甲双胍颗粒混合制得药物组合物，减少利格列汀或其可药用盐与二甲双胍或可药用盐直接接触，在不需要添加任何化学稳定剂条件下，可显著提高利格列汀和二甲双胍颗粒混合制得药物组合物的稳定性，这可能是环糊精将利格列汀或其可药用盐分子进行包裹后，与二甲双胍或其可药用盐分子实现了较大程度上的隔离。该组合物克服了现有技术中必须添加化学稳定剂避免利格列汀或其可药用盐和二甲双胍或其可药用盐发生反应，而产生杂质，便于获得稳定的复方药物组合物，制备工艺简单，易于产业化。本专利技术的目的在于提供一种治疗糖尿病的含有利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的复方制剂以及其制备方法。因此，本专利技术一方面提供一种包含利格列汀环糊精包合物和二甲双胍颗粒的药物组合物，该组合物包含利格列汀或其可药用盐和二甲双胍或其可药用盐两种活性成分，优选二甲双胍的可药用盐为盐酸二甲双胍。所述的药物组合物具有优异的长期稳定性。本专利技术所述的利格列汀和盐酸二甲双胍的复方制剂，规格分别为利格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍500mg、利格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍850mg以及利格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍1000mg。本专利技术所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。更优选地选自羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精中的一种或多种。本专利技术所述的利格列汀环糊精包合物，包含基于重量份计的利格列汀或其可药用盐1份，环糊精3～50份。更优选的方案，基于重量份计，利格列汀或其可药用盐1份，环糊精10～30份，最优选的是利格列汀1份，环糊精20份。本专利技术所述的二甲双胍颗粒中，还任选地包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂或稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂，一种或多种助流剂。本专利技术所述填充剂(二甲双胍颗粒中)选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；优选玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或多种。所述填充剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。优选用量为2％～10％。本专利技术所述崩解剂(二甲双胍颗粒中)选自预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选玉米淀粉、预胶化淀粉的一种或多种。所述崩解剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。优选用量为2％～10％。本专利技术所述粘合剂(二甲双胍颗粒中)选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选共聚维酮。所述粘合剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为2％～10％。优选用量为5％～10％。本专利技术所述润滑剂(二甲双胍颗粒中)选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选硬脂酸镁。所述润滑剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.5％～3％，优选用量为0.8％～2％。本专利技术所述助流剂(二甲双胍颗粒中)选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种。优选微粉硅胶。所述助流剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.1％～3％。优选用量为0.3％～2％。而，本专利技术所述额外的赋形剂(即，非二甲双胍颗粒中的赋形剂)，选自一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂或稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂，一种或多种助流剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于包含：a)利格列汀环糊精包合物，其包含利格列汀或其可药用盐和环糊精；b)二甲双胍颗粒，包括二甲双胍或其可药用盐和一种或多种赋形剂，优选二甲双胍的可药用盐为盐酸二甲双胍。

【技术特征摘要】
2015.11.04 CN 20151074206961.一种药物组合物，其特征在于包含：a)利格列汀环糊精包合物，其包含利格列汀或其可药用盐和环糊精；b)二甲双胍颗粒，包括二甲双胍或其可药用盐和一种或多种赋形剂，优选二甲双胍的可药用盐为盐酸二甲双胍。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述环糊精选自羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述利格列汀环糊精包合物中利格列汀或其可药用盐与环糊精的重量比为1∶3～50，优选1∶10～30，更优选1∶20。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种，优选所述填充剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选所述崩解剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选所述粘合剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为2％～10％。9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选所述润滑剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.5％～3％。10.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，优选所述助流剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为0.1％～3％。11.根据权利1所述的药物组合物，其中除a)、b)外，还含有额外的赋形剂。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述额外的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、膜包衣剂、增塑剂和色素中的一种或多种。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种，优选所述填充剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选所述崩解剂的用量在整个药物组合物中的重量百分比为1％～20％。15.根据权利要求12所述的药物组合物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：任春娟，刘琴，刘云，张令，黄金昆，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，成都盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32