【技术实现步骤摘要】
本公开涉及医药领域，提供一种含有(3ar,5s,6as)-n-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酰胺或其可药用盐和复合辅料如纤维素-乳糖。
技术介绍
1、jak抑制剂可选择性抑制jak激酶，阻断jak/stat信号通路。临床上jak抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。而关节炎是全世界最常见的慢性疾病，全世界约有3.55亿关节炎患者，其中在中国就以了一亿以上。
2、目前，已经有多个jak抑制剂进入临床研究，如fda批准用于治疗血液病ruxolitinib和用于类风性关节炎tofacitinib，均以口服方式给药。
3、(3ar,5s,6as)-n-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酰胺为一类具有体内、外活性，高吸收的jak激酶抑制剂化合物。cn201780001376.6描述了一种含有(3ar,5s,6as)-n-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酰胺和维素醚的组合物，同时认为粘合剂的选择直接影响组合物的放置稳定性，采用羟丙基甲基纤维素获得具有优异稳定性且溶出速率优异的组合物。然后，长期放置结果表明前述组合物在长期放置后所得组合物如片剂具有不希望的性质，如溶出度变得
4、另一方面，影响药品质量的因素很多，归纳起来可分为两种，即内因和外因。药品生产质量的外内，一般可归纳分为四个方面，1、药品运输过程中包装破损，2、温、湿度的气候条件影响产品质量，3、运输过程温度湿度，影响药品质量，4、药品经营企业或患者不规范储存等。考虑前述制剂处方放置后溶出变慢，技术人员急需开发新制剂处方符合产品质量要求，以满足产品上市安全性要求。
技术实现思路
1、本公开(the disclosure)提供了一种药物组合物，含有活性成分(3ar,5s,6as)-n-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酰胺或其可药用盐和填充剂，所述填充剂选自复合辅料。
2、所述复合辅料为预将几种(单一)辅料混合制成可直接应用的辅料，如已上市的乳糖复合物80(简称c80)，是让纤维素充分混悬于乳糖溶液喷干得到的一种一体化(纤维素在球形颗粒中均匀分布)的球形颗粒，由75％的一水乳糖和25％的粉末纤维素组成。
3、在一些实施方案中，所述复合辅料选自微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖、玉米淀粉-乳糖，优选微晶纤维素-乳糖或纤维素-乳糖。
4、在一些实施方案中，所述微晶纤维素-乳糖是指乳糖和微晶纤维素的喷雾干燥混合物，例如，包括含有约75％重量的乳糖和约25％重量的微晶纤维素的喷雾干燥混合物。如meggle公司销售的微晶纤维素-乳糖(microcellac 100)，但并不限于此。
5、在一些实施方案中，所述纤维素-乳糖是指乳糖和纤维素的喷雾干燥混合物，例如，包括含有约75％重量的乳糖和约25％重量的纤维素的喷雾干燥混合物，如meggle公司销售的纤维素-乳糖(简称为c80)，但并不限于此。
6、在一些实施方案中，所述纤维素-乳糖的松密度约为370g/l。
7、在一些实施方案中，所述纤维素-乳糖的松密度约为490g/l。
8、在一些实施方案中，所述纤维素-乳糖的卡尔指数约为24.49％。
9、在一些实施方案中，药物组合物中活性成分含量以药物组合物的总重量计约为0.1～30％，可以约为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％或任意两数值间任意值，优选1.0～15.0％。
10、另一方面，一些实施方案提供药物组合物中所述填充剂含量以药物组合物的总重量计约为40～95％，可以约为40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％或任意两数值间任意值，优选60～92％。
11、另一些实施方案提供药物组合物中还含有崩解剂，所述崩解剂含量以药物组合物总重量计约为1～30％，可以约为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或任意两数值间任意值，优选2～20％。
12、在一些实施方案中，所述崩解剂选自但不限于预胶化淀粉、己二酸、海藻酸、胶凝淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中至少一种。
13、在一些实施方案中，所述崩解剂不含金属元素，所述金属元素可以为碱金属或碱土金属元素或铝。
14、一些实施方案提供药物组合物中还含有助流剂和润滑剂中的至少一种，所述助流剂或润滑剂含量以药物组合物总重量计约为0.5～5％，可以约为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，含有(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其可药用盐，其中不含金属元素的辅料。
2.如权利要求1所述的药物组合物，还含有填充剂，所述填充剂优选乳糖、微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖和玉米淀粉-乳糖中的至少一种。
3.如权利要求2所述的药物组合物，还含有崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，含有如下以重量计的成分：
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中活性成分可药用盐选自硫酸氢盐。
6.如权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其在高湿条件下放置30天后，使用pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验时，所述活性成分在15分钟的溶出度大于85％，优选在30分钟的溶出度大于90％。
7.制备权利要求1-6任一项所述的药物组合物的方法，包括a)将(3aR,5s,6aS)
8.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选风湿及类风湿性关节炎。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，含有(3ar,5s,6as)-n-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-甲酰胺或其可药用盐，其中不含金属元素的辅料。
2.如权利要求1所述的药物组合物，还含有填充剂，所述填充剂优选乳糖、微晶纤维素-乳糖、纤维素-乳糖和玉米淀粉-乳糖中的至少一种。
3.如权利要求2所述的药物组合物，还含有崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，含有如下以重量计的成分：
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中活性成分可药用盐选自硫酸氢盐。
6.如权利要求1-5任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：奚宏磊，蒋秋冬，陈昊，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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