一种卡格列净中间体的精制方法技术

本发明专利技术涉及如下式I

Process for refining intermediates of gliclazide

The invention relates to the following formula I

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净中间体的精制方法
本专利技术涉及医疗化工
，更具体的说涉及一种卡格列净中间体的精制方法，该方法适用于工业上大规模制备卡格列净。
技术介绍
卡格列净（canagliflozin），是由日本田边公司（MitsubishiTanabePharma）原研的一种钠依赖性葡萄糖协同转运体2（SGLT2）抑制剂，可阻断肾小管近曲小管对葡萄糖的重吸收并藉此达到降血糖的目的。其于2013年3月首次在美国上市，临床上用于II型糖尿病成人患者，商品名Invokana。其结构式如下：。卡格列净制备方法的文献报道较多，归纳起来，最具优势的合成路线为葡萄糖酸内酯合成法（WO2005011592，WO2010043682，WO2009035969，J.Med.Chem.2010,53,6355–6360）：采用该路线制得的卡格列净粗品，很难直接精制纯化得到符合质量要求的卡格列净精制成品，一般采用乙酰化衍生的方式以达到精制纯化的效果，也即粗品经乙酰化得式I中间体、式I中间体精制纯化后再脱乙酰基得到卡格列净精制品。在卡格列净粗品中，主要含有α型异构体杂质和二聚体杂质。对于α型异构体杂质，文献报道粗品中两种构型比例β:α为>20:1，α型百分含量在2%左右；该杂质不易直接精制去除，一般采用乙酰衍生化的方式经式I中间体用甲醇或乙醇精制的方法（α型易溶，β型难溶）。对于二聚体杂质，含量大约为2%，还没有相关报道的精制方法，参照“甲醇或乙醇精制方法”，式I中间体中的二聚体杂质几乎没有精制效果，很难精制合格。因此，迫切需要一种式I中间体的有效精制方法，以便能大量制备符合质量要求的高纯度式I中间体，进而大量制备高纯度的卡格列净精制成品。
技术实现思路
鉴于上述问题，本专利技术的目的是为了提供一种精制效果好、精制收率高、简单经济的卡格列净中间体的精制方法。本专利技术提供了一种式I所示卡格列净中间体的精制方法。将式I所示化合物加入氯代甲烷中溶清，再加入反溶剂C1-4直链或支链脂肪醇搅拌析晶，分离得到高纯度式I化合物。其中氯代甲烷是二氯甲烷或三氯甲烷；反溶剂C1-4直链或支链脂肪醇优选为异丙醇、正丁醇或叔丁醇；式I所示卡格列净中间体粗品与氯代甲烷的用量比例为1g:2-5mL、氯代甲烷与反溶剂C1-4直链或支链脂肪醇的用量比例为1mL:2-5mL；溶清温度是10-30℃；搅拌析晶温度为0-20℃；搅拌析晶时间为1-5h。通常，对于药物中间体的精制方法为：重结晶、酸碱中和析晶、洗涤分液、物理吸附等方法。由于式I化合物及其杂质结构中不含酸碱性基团，呈中性，因此不能采用酸碱中和精制方法；另外，式I化合物所含二聚体杂质为一缩酮化合物，受热不稳定，如果采用重结晶（热熔冷析）的方法，该杂质会分解生成多个难于精制的小杂质，增加杂质种类，影响药物安全性，因此也不能采用重结晶的方法。专利技术人曾经尝试采用洗涤分液和物理吸附的方法，也未能取得有效的精制效果。在对式I所示中间体的精制过程中发现，该中间体在极性较强的质子溶剂中溶解度并不好，文献报道的醇类溶剂精制时也没有将其溶清，而仅是采用打浆（强力搅拌）的方法加以精制；另外，式I中间体在非极性溶剂中溶解度非常大，几乎不用加热，在常用量溶剂中就能得到很好的溶解，同时，一旦溶清，很难析晶。在此基础上，专利技术人尝试采用混合溶剂来精制式I所示卡格列净中间体，即先用非极性溶剂于常温将式I溶清、再加入反溶剂（极性溶剂）将其析出的方式来精制式I，以达到对其两个主要杂质（α型异构体、二聚体）及其它小杂质都有很好精制效果的目的。在经历了大量实验后，专利技术人发现氯代甲烷与反溶剂C1-4直链或支链脂肪醇是一种绝佳精制体系。经该方法精制式I中间体，其HPLC含量能显著提高（由95%提升至99.8%），得到的高纯度式I中间体经去乙酰化反应制得高纯度卡格列净。与文献报道的方法相比，本专利技术所提供的精制方法精制效果好、操作方便、精制收率较高。以下通过参考例、实施例、对照例继续对本专利技术进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本专利技术的范围内。参考例1式I化合物粗品的制备（参照专利“WO2009035969”Example7）向2.0L三颈圆底烧瓶中加入卡格列净粗品（119g，0.25mol）、4-甲基吗啉（145ml，1.30mol）、DMAP（3.25g，0.026mol）和1.0LTHF。在冰浴中边搅拌边将所得的淡绿色混合物冷却至-10℃，然后逐滴加入乙酸酐（125ml，1.30mol），使得温度不超过0℃。加入完成后15分钟移除冰浴。在环境温度下搅拌所得混合物1.0小时，然后于30-35℃减压浓缩移除绝大部分溶剂。将所得混合物用10%磷酸（约300ml）进行稀释，以致形成类白色沉淀物，分离此沉淀物即为式I粗品，HPLC含量93.0%-95.0%。具体实施例实施例1式I化合物的精制将式I粗品100g加入三氯甲烷300mL中，于25℃搅拌溶清。加入正丁醇750mL，降温至10℃搅拌析晶2h。抽滤、干燥得式I精制品88.5g。收率：88.5%，HPLC检测含量：99.9%。实施例2式I化合物的精制将式I粗品100g加入二氯甲烷200mL中，于30℃搅拌溶清。加入异丙醇800mL，降温至0℃搅拌析晶1h。抽滤、干燥得式I精制品84.9g。收率：84.9%，HPLC检测含量：99.8%。实施例3式I化合物的精制将式I粗品100g加入二氯甲烷500mL中，于10℃搅拌溶清。加入叔丁醇1000mL，降温至5℃搅拌析晶5h。抽滤、干燥得式I精制品81.2g。摩尔收率：81.2%，HPLC检测含量：99.9%。实施例4式I化合物的精制将式I粗品100g加入三氯甲烷200mL中，于30℃搅拌溶清。加入叔丁醇500mL，于20℃搅拌析晶3h。抽滤、干燥得式I精制品83.9g。摩尔收率：83.9%，HPLC检测含量：99.8%。实施例5-12式I化合物的精制实施例13卡格列净的制备（参照专利“WO2009035969”Example8）将采用本专利技术所得式I精制品85g（0.14mol）加入THF380mL、甲醇580mL中，滴加LiOH（2.9g，0.067mol）的水190mL的稀释液。滴毕，常温搅拌过夜。蒸出大部分有机溶剂，残余物加入乙酸乙酯250mL，搅拌静置分层，取有机层。水层用乙酸乙酯45mL×3提取，合并有机层，用饱和食盐水120mL洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压蒸干得卡格列净59.4g，0.133mol）。收率：96%，HPLC含量≥99.8%。对照例1式I化合物的精制（参照专利“WO2009035969”Example7）将式I粗品100g加入甲醇200mL中，搅拌浆化30min。过滤、干燥得式I精制品86.2g，收率：86.2%，HPLC含量：98.5%。对照例2卡格列净的制备（参照专利“WO2009035969”Example8）将对照例1所得式I精制品85g（0.14mol）加入THF380mL、甲醇580mL中，滴加LiOH（2.9g，0.067mol）的水190mL的稀释液。滴毕，常温搅拌过夜。蒸出大部分有机溶剂，残余物加入乙酸乙酯250mL，搅拌静置分层，取有机层。水层用乙酸乙酯45mL×3提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示卡格列净中间体的精制方法，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示卡格列净中间体的精制方法，其特征在于，将式I所示化合物加入氯代甲烷中溶清，再加入反溶剂C1-4直链或支链脂肪醇搅拌析晶，分离得到式I化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于氯代甲烷是二氯甲烷或三氯甲烷。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于反溶剂C1-4直链或支链脂肪醇优选为异丙醇、正丁醇或叔丁醇。4.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军，杨波，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50