一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗菌活性的1,2,4‑恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用，属于药物合成技术领域。该类化合物具有如下通式I所示的结构：

A system with 1,2,4 indole derivatives and evil two were structure preparation method and application in preparing antibacterial medicine.

The invention discloses a method for preparing indole derivatives and antimicrobial activity of 1,2,4 was two evil structure and application in preparing antibacterial medicine, belonging to the technical field of pharmaceutical synthesis. The compound has the structure shown in the general formula I:

【技术实现步骤摘要】
一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用
本专利技术涉及一种具有抗菌活性的1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用，属于药物合成

技术介绍
感染性疾病是致病微生物(如细菌、病毒、寄生虫或真菌)引起的一类临床常见疾病，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。由于抗生素滥用引起细菌出现耐药性，引起了国际医药界的高度重视。全世界每年大约有50％的抗生素被滥用，尤其在中国这一比例甚至接近80％。根据我国细菌耐药检测网2009年的数据(吕媛，郑波，李耘等。卫生部全国细菌耐药监测(基础网)报告。第8届全国抗菌药物临床药理学术会议论文集)，在国内一百余家医院内检出的细菌中，葡萄球菌(金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌)对甲氧西林、大环内酯类、喹诺酮类等多种常见抗生素均有超过50％的耐药率；大肠杆菌对喹诺酮及第三代头孢菌素的耐药率也都在50％以上，且有66.2％的大肠杆菌可以产生超广谱β-内酰胺酶。正是由于药物的滥用，使细菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级细菌如抗万古霉肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)等相继被发现。由于耐药菌引起的感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是金黄色葡萄球菌的一独特菌株，对几乎所有青霉素类抗生素耐药，包括甲氧西林及其他抗β内酰胺酶的青霉素(王欣。医院耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染药物及耐药性分析。长春：吉林大学，2007，52-54)。此外，MRSA还可通过改变抗生素作用靶点，产生修饰酶，减低通透性等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类、利福平产生不同程度的耐药，目前仅对万古霉素敏感(Hooper,D.C.,2002,ThelancetInfectiousDiseases2:530-538)。MRSA可引起肺部感染、脓毒性关节炎、心内膜炎和败血症等，并引起许多皮肤、皮肤结构与软组织感染。20世纪80年代初期，MRSA开始爆发流行，目前已成为严峻的临床和公共卫生安全问题。因此，研发新型抗MRSA药物是当今社会迫切需要解决的重大课题，已经刻不容缓。
技术实现思路
本专利技术人经过对所在实验室合成化合物的筛选，发现了一类结构相对简单、具有抗菌活性的通式I所示的新化合物，由此可能对细菌(或真菌)感染所致疾病的治疗作用，从而在制药抗菌药物领域具有潜在的用途。本专利技术采用以下技术方案：一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物，它具有如下通式I所示的结构：其中：A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。上述的具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物的制备方法，它包括以下步骤：a)将对氰基吲哚与盐酸羟胺反应得到式2化合物，其中，催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、碳酸钠、碳酸钾、吡啶；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一种；该反应温度为0℃～120℃；反应时间为1～12小时；所述式2化合物结构式如下：b)将式2化合物与式3化合物反应在缩合剂催化作用下得到目标通式I化合物；所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；反应温度为0℃～130℃；反应时间为6～12小时；所述式3化合物结构式如下：其中：A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。反应流程如下图所示：本专利技术还提供了一种上述的具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物在制备抗菌药物中的应用。本专利技术还提供了一种用于治疗细菌感染的药物组合物，它是由上述通式I所示的具有1,2,4-恶二唑结构片段的吲哚衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成。本专利技术的有益效果是：本专利技术的化合物为首次合成的一类新生物碱化合物，在对合成化合物体外模型测试实验中，首次发现该类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有一定的抑制活性，因而它们在制备抗菌药物及治疗细菌感染中具有潜在的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1式2化合物的制备将粉末状的对氰基吲哚(式1)1.42g溶解到50ml无水乙醇中，冰浴至0℃，加入4.04g三乙胺和1.67g盐酸羟胺，搅拌0.5h后，加热回流(80℃)过夜。TLC检测反应完全，浓缩反应液。乙酸乙酯萃取(50ml*3)，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化得到黄色粘稠物N'-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)1.44g，产率82.3％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.15(s,1H),9.36(s,1H),7.85(m,1H),7.45(dd,J＝1.59Hz,J＝8.45Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),6.44(m,1H),5.69(s,2H).ESI-MSm/z:176.1[M+H]+实施例2通式I化合物的制备10ml二氯甲烷溶解2mmol式3化合物，加入2.2mmolN,N-二异丙基乙胺和2.2mmol2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，室温搅拌3h，TLC检测反应完全。向上述反应液中加入溶解于二氯甲烷中的2mmolN'-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)，室温搅拌三小时，TLC检测反应完全，浓缩反应液。乙酸乙酯萃取(25ml*3)，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤3次用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到残渣。10ml乙醇溶解上述残渣，加入4mmol无水乙酸钠，加热回流(80℃)过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩反应液，硅胶色谱纯化得到相应的通式I化合物。其式3中所示化合物，A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有1,2,4‑恶二唑结构的吲哚衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：其中：A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。2.一种权利要求1所述的具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：a)将对氰基吲哚与盐酸羟胺反应得到式2化合物，其中，催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、碳酸钠、碳酸钾、吡啶；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一种；该反应温度为0℃～120℃；反应时间为1～12小时；所述式2化合物结构式如下：b)将式2化合物与式3化合物反应在缩合剂催化作用下得到目标通式I化合物；所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：江成世，李家诚，谷劲松，张华，单秋丽，韩甜，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东,37