本发明专利技术提供了一种列净类似物中间体，其结构式如下所示：。还提供了上述的列净类似物中间体的制备方法，先制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；再制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；再制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；再制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；再制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺；再制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲酮；再制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷。本发明专利技术避免了邻对位异构体的形成，同时收率也高于90％。
【技术实现步骤摘要】
一种列净类似物中间体及其制备方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种列净类化合物，具体来说是一种列净类似物中间体及其制备方法。
技术介绍
近年来，钠葡萄糖转运体2(sodium/glucosecotransporter2,SGLT2)抑制剂被誉为糖尿病治疗的新希望，SGLT2抑制剂主要作用肾脏近端小管钠葡萄运体2，通过抑制转运体，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收，葡萄糖能经过肾单位、Bellini管和输尿管，最后经尿液排出，从而清除尿液中过量的葡萄糖，达到控制高血糖的目的(Minireviewsinmedicinalchemistry(2010):905-913.)。目前，SGLT2抑制剂上市的药物有坎格列净(Canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和empagliflozin。这些药物都是在达格列净结构的基础上进行修饰的，尤其是对C环改造比较大，但对B环上带多个官能团的BC环中间体比较难合成，限制了该类药物结构的多样性。目前，列净类药物的BC环大多是通过F-C酰基化反应得到BC环的酮类化合物，经三乙基硅烷、三氟化硼乙醚体系还原得到BC环(PatentUS20020137903,US2004138439)，优点是操作简单，路线短，但F-C酰基化反应中形成邻对位异构体，较难纯化，收率也只有65％左右。因此有必要研究B环上带多个官能团的BC环中间体新的制备方法。
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种列净类似物中间体及其制备方法，所述的这种列净类似物中间体及其制备方法解决了现有技术中的列净类药物在制备过程中收率低、纯化困难的技术问题。本专利技术提供了一种列净类似物中间体，其结构式如下所示：其中，R基团为氢、卤素、氰基、1-6个碳的低级烷基、3-10个碳的烷氧基环烷基、1-6个碳的卤代烷基(需要描述几个C)、或者1-6个碳的链烯基。进一步的，所述的R基团氟、3-10个碳的双氟代烷基烷氧基、或者3-10个碳的三氟代烷基烷氧基。本专利技术还提供了上述的列净类似物中间体的制备方法，包括如下步骤：1)一个制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的步骤；将乙醇钠溶解于无水酒精中，再加入乙酰乙酸甲酯，冷却到-2～2℃，然后加入E-丁烯醛的乙醇溶液，加入完毕后，搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到-2～2℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢消失，通过减压精馏得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；其中，乙醇钠、乙酰乙酸甲酯和E-丁烯醛的摩尔比为1mmol：30～50mmol：25～45mmol；2)一个制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的步骤；将6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯置于乙酸液体中，在-2～2℃加入溴，加入完毕后，回流反应10～30小时，然后倒入冰水中，萃取、水洗、干燥、浓缩、纯化后得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；其中，6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯、乙酸和溴的物料比为15～18mol：8～15L：30～35mol；3)一个制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的步骤；将3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解在丙酮中，加入碘甲烷、碳酸钾，室温搅拌10～20小时，然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩、干燥、纯化，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；其中，3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解、碘甲烷、碳酸钾的摩尔比为1mol：3～4mol：3.5～5mol；4)一个制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，加入水、氢氧化钠，加热回流反应3～8小时，反应完全后进行浓缩，再加水溶解并萃取，所得水相调节pH＝1.0～3.0，再萃取，水洗，盐洗后，干燥，浓缩得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；其中，2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解、乙醇、水、氢氧化钠的物料比为1～1.5mol：8～15L：1.5～2.5L:7～8mol；5)一个制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，然后加入羰基二咪唑，加入完毕后，在室温下搅拌反应10～20分钟，然后加入三乙胺，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，并室温下搅拌过夜反应，然后真空浓缩干燥，得到类白色固体3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺；其中，将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸、羰基二咪唑、三乙胺和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为10mol：10～15mol：14～20mol：10～15mol；6)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲酮的步骤；将3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺溶解在四氢呋喃中，在氮气保护下，加入对溴乙基苯与镁屑制得的格氏试剂，加入完毕后，室温搅拌10～20小时，淬灭反应，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，纯化得到粘稠状的油状物(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-取代基苯基)甲酮；其中，3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺、格氏试剂的物料比为，10mmol：10～30mmol；7)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷的步骤；将(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮溶解在乙腈中，加入三乙基硅烷，将体系冷却到-5～15℃，然后加入三氟化硼乙醚，保持温度不高于20℃，加入完毕后，在20-25℃反应，反应时间为5～9小时，萃取，洗涤，合并水相，再萃取，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干燥，纯化得到粘稠状浅黄色油(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷；其中，(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮、乙腈、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的物料比为10mol：50～70L：25～30mol：20～25mol。进一步的，在步骤2)中，采用二氯甲烷进行萃取。进一步的，在步骤4)中，先采用二氯甲烷进行萃取，再采用乙酸乙酯进行萃取。进一步的，在步骤6)中，采用饱和氯化铵淬灭反应。进一步的，在步骤6)中，采用二氯甲烷进行萃取。进一步的，在步骤6)中，将格氏试剂溶解在四氢呋喃中。进一步的，在步骤7)中，采用甲基叔丁基醚进行萃取。本专利技术通过丁烯醛与乙酰乙酸甲酯缩合，再在氯化氢催化下环合得到化合物3，化合物3与溴加成，后经消除反应构造芳香环化合物4，化合物4在甲基化试剂碘甲烷作用下生成醚化产物5，化合物5碱解得到羧酸化合物6，化合物6经Weinreb酰胺化后与格氏试剂反应得到酮类化合物9，化合物9经还原反应得到烷基化产物BC环10。列净类似物BC环的合成路线本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显著的。本专利技术与列净类药物大多采用F-C酰基化反应合成酮9相比，此路线以Weinreb酰胺与格氏试剂反应来替代F-C酰基化反应，避免邻对位异构体的形成，同时收率也高于90％。具体实施方式现结合实施例，对本专利技术作进一步描述，但本专利技术的实施并不仅限于此。实施例16-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的制备将钠丝(0.5g,21.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种列净类似物中间体，其特征在于其结构式如下所示：其中，R基团为氢、卤素、氰基、1‑6个碳的低级烷基、3‑10个碳的烷氧基环烷基、1‑6个碳的卤代烷基、或者1‑6个碳的链烯基。
【技术特征摘要】
1.一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）一个制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的步骤；将乙醇钠溶解于无水酒精中，再加入乙酰乙酸甲酯，冷却到-2~2℃，然后加入E-丁烯醛的乙醇溶液，加入完毕后，搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到-2~2℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢消失，通过减压精馏得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；其中，乙醇钠、乙酰乙酸甲酯和E-丁烯醛的摩尔比为1：30~50：25~45；2）一个制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的步骤；将6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯置于乙酸液体中，在-2~2℃加入溴，加入完毕后，回流反应10~30小时，然后倒入冰水中，萃取、水洗、干燥、浓缩、纯化后得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；其中，6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯、乙酸和溴的物料比为15~18mol：8~15L：30~35mol；3）一个制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的步骤；将3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解在丙酮中，加入碘甲烷、碳酸钾，室温搅拌10~20小时，然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩、干燥、纯化，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；其中，3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解、碘甲烷、碳酸钾的摩尔比为1：3~4：3.5~5.0；4）一个制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，加入水、氢氧化钠，加热回流反应3~8小时，反应完全后进行浓缩，再加水溶解并萃取，所得水相调节pH=1.0~3.0，再萃取，水洗，盐洗后干燥，浓缩得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；其中，2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解、乙醇、水、氢氧化钠的物料比为1~1.5mol：8~15L：1.5~2.5L:7~8mol；5）一个制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，然后加入羰基二咪唑，加入完毕后，在室温下搅拌反应10~20分钟，然后加入三乙胺，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，并室温下搅拌10~20小时反应，然后真空浓缩干燥，得到类白色固体3-溴-2...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴岳林，索奇，王美姿，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，上海馨平医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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