【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体的合成
，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)，其化学名称为(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸
【技术保护点】
一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯；B、1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1,1‑二甲氧基乙醛；C、1,1‑二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷；D、1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下脱水得到1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯；E、1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯在多聚磷酸和冰乙酸的作用下水解得到3‑硝基‑2‑丙烯醛；F、3‑硝基‑2‑丙烯醛、异丙醇和二乙烯酮在四异丙基氧钛和S‑联苯酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸异丙酯；G、(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸异丙酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸异丙酯；H、(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸异丙酯在对甲苯磺酸的催化作用下与丙酮反应得到(4R‑Cis)‑6‑硝乙烯基...
【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：
A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；
B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；
C、1,1-二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷；
D、1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下脱水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；
E、1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在多聚磷酸和冰乙酸的作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；
F、3-硝基-2-丙烯醛、异丙醇和二乙烯酮在四异丙基氧钛和S-联苯酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯；
G、(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯；
H、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯在对甲苯磺酸的催化作用下与丙酮反应得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯；
I、(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯在高锰酸和弱酸甲基磺酸或对甲苯磺酸的作用下氧化得到目标产物(4R-Cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中加入呋喃和甲醇，在氮气保护下于-50℃滴加液溴反应3h，升温至0℃继续反应2h，反应结束后升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为7-8，减压蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相并蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲硫醚，在氮气保护下于-10℃注入臭氧，控制反应温度不变，反应结束后升至室温，蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基乙醛。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和无水氧化铝加入到DMF中，在氮气保护下加热至130℃反应，反应结束后降至室温并抽滤反应液，滤液经浓缩后加入饱和氯化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，有机相蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛龙飞，张淑婷，姜玉钦，李伟，徐桂清，蒋涛，侯茜茜，董文佩，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。