去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示的去氟卡格列净化合物，去氟卡格列净化合物的制备方法。此外，本发明专利技术还提供了去氟卡格列净作为标准对照品的用途。本发明专利技术的实施有效的控制了卡格列净产品的质量，从而保证了卡格列净制剂临床使用的安全性和有效性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，更具体地说，涉及卡格列净中杂质化合物-去氟卡格列净及其制备方法和应用。
技术介绍
卡格列净(商品名INVOKANATM，Canagliflozin)是强生旗下杨森公司开发的选择性钠葡萄糖共转运体2(sodiumglucoseco-transporter2,SGLT2)抑制剂，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。目前已获得美国和欧盟批准用于2型糖尿病的治疗。其化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物。结构式如下式所示药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。目前，对卡格列净的制备方法国内外已有文献报道，WO2005012326公开了以5-溴-2-甲基苯甲醛为起始物料，经与2-氯噻吩反映，与2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1,5-内酯反应，再与甲基磺酸的甲醇溶液发生反应得到粗甲醚化合物，再与三甲基硅烷及三氟化硼乙醚溶液反应得到目标产物。WO2009035969及WO2012140120公开了以对氟溴苯为起始物料，与镁粉形成格式试剂，再与2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)-噻吩，后者与5-碘-2-甲基苯甲酰氯反映，得到产物，经还原去羰基，与2,3,4,6-0-四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物反应，水解脱保护基得到目标产物。卡格列净的合成路线如下所示:按照上述工艺合成的过程中，在其中一批中试放大的卡格列净原料检测图谱中发现一新的未知杂质，该杂质并非是上述反应的中间体，因此，有必要对卡格列净的新杂质进行研究。
技术实现思路
本专利技术提供一种去氟卡格列净化合物，去氟卡格列净化合物的制备方法及其作为标准对照品在卡格列净原料和制剂中的应用，以及去氟卡格列净的HPLC检测方法。本专利技术的一个目的是提供一种去氟卡格列净。本专利技术的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供去氟卡格列净作为标准对照品的用途。本专利技术的第四个目的是提供去氟卡格列净化合物的HPLC检测方法。具体地说，本专利技术通过对卡格列净药物理化性质的大量研究，摸索制备分离工艺路线、优化制备参数获取该杂质化合物，并对其实验数据进行分析从而确认该化合物的结构，其化学结构式如下式(I)所示：另一方面，根据已公开的卡格列净反应路线，难以解释该杂质的产生路径，为此，本专利技术在大量试验的基础上提供了式(I)所示的卡格列净杂质的制备方法，包括以下步骤：本专利技术提供了去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，包括如下步骤：A：氮气保护下，将2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、金属碘化物在搅拌下加入有机溶剂中，滴加碱性试剂作为缚酸剂，加热反应生成2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩；B：将葡萄糖酸内酯、溶于有机溶剂中，滴加三甲基氯硅烷，反应生成2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；C：氮气保护下，将2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩与格式试剂在溶剂中络合，再与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应得到(1S)-1,5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；D：(1S)-1,5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇与乙酸酐反应得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯；E：(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯溶解在有机溶剂中中，在催化剂作用下，加入三乙基硅烷反应得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯；F：(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯在强碱作用下水解得到(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，其中，步骤A、步骤B和步骤D中均加入了碱性试剂，碱性试剂选自N-甲基吗啉、N,N-二甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺等脂肪胺或芳香胺，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等无机碱性化合物或其组合；在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，其中步骤E加入的催化剂为三氟化硼溶液；在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，其中，步骤A、步骤B、步骤C、步骤D和步骤E溶剂为非质子溶剂，步骤F溶剂为质子溶剂，所述非质子溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙酯，无水四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，丙酮，苯，1,4-二氧六环，吡啶或其组合，优选甲苯、乙酸乙酯、无水四氢呋喃；所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等脂肪醇、甲酸、乙酸等脂肪酸、水或其组合，优选甲醇；第三方面，本专利技术提供了上述去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作为卡格列净标准对照品的用途，以及其高效液相色谱检验方法。本专利技术提供了去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作为标准对照品的用途，将去氟卡格列净作为标准对照品可以提高卡格列净的产品质量，并且降低药品安全性风险，为卡格列净产品必需控制的杂质。本专利技术提供了去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的高效液相色谱检验方法，以十八烷基硅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去氟卡格列净，其化学结构如下式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种去氟卡格列净，其化学结构如下式(I)所示：
2.根据权利要求1所述去氟卡格列净的制备方法，其特征在于，反应步骤如下：
A：氮气保护下，将2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、金属碘化物在搅拌下加入有机溶剂中，搅拌15min后滴加碱性试剂，加热反应生成2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩；
B：将葡萄糖酸内酯溶于有机溶剂中，滴加三甲基氯硅烷，常温反应生成2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；
C：氮气保护下，将2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩与格式试剂在有机溶剂中络合，再与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应得到(1S)-1，5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；
D：(1S)-1，5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇溶于有机溶剂中，加入乙酸酐反应得到(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯；
E：(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯溶解在有机溶剂中中，在催化剂作用下，加入三乙基硅烷常温反应得到(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯；
F：(2S，3R，4S，5R，6R...

【专利技术属性】
技术研发人员：王娟，赵拨，杨彦华，刘福春，
申请(专利权)人：北京普德康利医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11