本发明专利技术公开了一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体。其中曲格列汀的合成方法包括以下步骤：S1、以2‑羟甲基‑4‑氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈；S2、将所述2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；S3、将2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱。该方法避免了高毒的氰化铜的使用，不但提高了合成过程的安全性，友好了环境，而且所形成的氯代中间体更加稳定，且无刺激性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种曲格列汀的合成方法方法，具体涉及一种曲格列汀的合成方法及 由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体。
技术介绍
曲格列汀是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP_4)抑制剂，通过选择性、持续性抑 制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-I (GLP-1) 和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重 要的作用。抑制DPP-4,能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。 曲格列汀为DPP-4抑制剂，它的提交是基于在日本2型ROMANΠ 型糖尿病患者中开 展的数个m期临床试验的疗效和安全性数据。曲格列订的疗效在所述试验中均得到了证 实，同时具有良好的安全性和耐受性。曲格列定每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望 改善患者的用药依从性。 世界卫生组织2011年的报告指出全世界有月3.5亿人患有糖尿病，据报道，中国就 有超过1亿的糖尿病患者，作为一种DPP-4的抑制剂，曲格列汀已经受到相关研究人员的重 点关注。 在美国专利US2012197018A1和US20090275750中均提及了 一种曲格列汀（2--3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2田-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲 腈琥珀酸盐)的合成工艺，其主要工艺路线是以5-氟-2-溴甲苯为原料，经氰化，溴代，缩合， 氨化，成盐合成曲格列汀。以US2012197018A1中所涉及的曲格列汀的合成工艺为例，其合成 工艺路线如下： 上述曲格列汀的合成工艺的具体合成工艺如下： (1)上述化合物B(4-氟-2-甲基苯甲腈)的合成 将 2-溴-5-氟甲苯(化合物 A) (3 · 5g，18 · 5_〇1)和 CuCN(2g，22mmol)在 DMF( IOOmL) 中加热回流24h。反应液用水稀释，正己烷提取，有机层MgSO4干燥，蒸除溶剂得产物B(收率 60%)< 31H-Mffi(400MHz，CDCl3):S7.60(dd，J = 5.6,8.8Hz，lH)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s， 3H)〇 (2)上述化合物C (2-溴甲基-4-氟苯甲腈)的合成 将4-氟-2-甲基苯甲腈（化合物幻（28，14.8111111〇1)，.溴代琥珀酰亚胺（顺5) (2.648，15_31)，偶氮二异丁腈(411^)(10〇11^)溶于0：14中，氮气保护下，加热回流211。冷至 室温，过滤除去固体，浓缩得粗产物油状物，未经纯化直接用于下步反应。1H-匪R (400MHz， CDCl3):S7.68(dd，J = 5.2,8.4Hz，lH)，7.28(dd，J = 2.4,8.8Hz，lH)，7.12(m，lH)，4.6(s， 2H)〇 (3)上述化合物E(2--4-氟苯甲腈)的合成 将3-甲基-6-氯尿啼啶（上述化合物D) (0.6g，3.8mmol)，2-溴甲基-4-氟苯甲腈 (0.868,41111]1〇1)和碳酸钾（0.58,41111]1〇1)溶于0130(101111^)中，于60°〇加热搅拌211。用水稀释， 乙酸乙酯提取。有机层用MgSO4干燥，蒸除溶剂，残留物经柱色谱纯化，得0.66g产物（收率 60%)</H-NMR(400MHz，CDCl3) :S7.73(dd，J = 7.2,8.4Hz，lH)，7.26(d，J = 4.0Hz，lH)，7.n-7.17(m，lH)，6.94(dd，J = 2.0,9· OHz，1H)，6.034(s，2H)，3· Sg(SjH)c3MS(ES) 根据 C13H9ClFN3O2 计算值，293 · 68，实测值293 · 68。 (4)上述化合物卩(2--3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧 代-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)的合成 2--4-氟苯甲腈(化 合物E) (300mg，1 · Ommol)，（R)-氨基哌啶二盐酸盐（266mg，1 · 5mmol)，碳酸氢钠（500mg， 5.4mmo 1)，乙醇（3mL)于密封管中100°C，搅拌2h。经HPLC纯化后，与三氟乙酸成盐。1H-匪R (400MHz，CD30D):S7.77-7.84(m，lH)，7.16-7.27(m，2H)，5.46(s，lH)，5.17-5.34(ABq，J= 35.2,15·6Ηζ，2H)，3.33-3·47(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98-3.08(m，lH)，2.67-2.92(m，2H)， 2.07-2.17(m，lH)，I ·82-1·92(ι?，1H)，1.51-1 .Tg(IiiJH)c3MS(ES) 根据CisH2QFN5O2计算 值，357.38,实测值357.38。 (5)化合物 I(2-_3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸盐）的合成 上步制得的2-_3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠溶液洗涤。干燥有机层， 减压除去溶剂。苯甲腈产物（约IOmg)溶于ImL甲醇中，加入琥珀酸（I.05eq.)的THF溶液，将 混合液暴露于空气中静置3天。如果形成沉淀，过滤收集。如果不形成沉淀，减压浓缩，除去 溶剂后得到琥珀酸盐。 1H-NMR(400MHz，CD30D): δ7 · 77-7 · 84(m，1H)，7 · 12-7 · 26(m，2H)，5 ·47 (s，lH)，5.2h5.32(ABq，J = 32.0，16.0Hz，2H)，3.35-3.5(m，2H)，3.22(s，3H)，3.(n-3.1(m， lH),2.69-2.93(m,2H),2.07-2.17(maH)a.83-1.93(maH)a.55-1.80(m,2H)〇MS(ES)根据 C18H2qFN5O2 计算值，357.38，实测值357.38。 现有的这种方法能够合成曲格列汀(2--3,4_二氢- 3-甲基-2，4-二氧代-I (2Η)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈），然而，现有的这种以5-氟-2-溴甲 苯为原料的合成方法，在氰化步骤均用到了高毒的氰化铜，这样并不利于安全生产和环境 保护，且在溴代步骤得到的苄溴中间体不稳定且成本高，另外该中间体刺激性强，在生产 中容易引起人员的过敏反应。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种曲格列汀的合成方法及由该方 法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体，通过以2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料合 成曲格列汀，提高了合成过程的安全性，友好了环境。 为此，在本专利技术的一种实施方式中，提供了一种曲格列汀的合成方法，其特征在 于，所述合成方法包括以下步骤:S1、以2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到 2-氯甲基-4-氟苯甲腈;S2、将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2--4-氟苯甲腈；S3、将2--4-氟苯甲腈作为中间体，经氨化 反应得到曲格列汀碱。 与现有技术主要是以2-甲基-4-氟苯甲腈为原料，经溴代缩合，氨化得曲格列汀碱 的方案不同。本专利技术采用了本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种曲格列汀的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：S1、以2‑羟甲基‑4‑氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈；S2、将所述2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；S3、将2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：殷殿书，杜玉民，张恺，王亚博，魏赛丽，尚伟定，赵毅莎，闫永娜，张清江，王春发，
申请(专利权)人：河北国龙制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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