制备曲格列汀的新工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种曲格列汀的制备工艺，包括以下步骤：1)化合物5与化合物4为原料，在有机溶剂中及碱存在下发生缩合反应，得到化合物6，2)化合物6在有机溶剂中，与酸HA反应脱除叔丁氧羰基，得到曲格列汀.HA盐，3)曲格列汀.HA盐经过碱中和处理及提纯操作，得到曲格列汀；反应路线见以下：在本发明专利技术改进的制备工艺中，在化合物5的2‐位氨基用叔丁氧羰基保护，提高了亲核取代反应的选择性，避免了伯胺发生取代而产生杂质，进而提高了亲核取代的收率，也提高了曲格列汀的纯度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及一种降糖药物曲格列汀的制备新工艺以 及在该新制备工艺中得到的新中间体。
技术介绍
糖尿病（DiabetesMellitus,DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的 绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。它可以分为胰岛素依赖型糖尿病 (insulindependentdiabetesmellitus，IDDM，也称为I型糖尿病）和非膜岛素依赖型糖 尿病（non-insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM，也称为II型糖尿病），其中II 型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90%以上。 二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，它在体内很多组织中都有表达，如 肠、肝、肺、肾等，以及循环中的T淋巴细胞中。它负责体内某些内源性肽（GLP- 1 (7 - 36)， 胰高血糖素）的代谢性裂解，并已经证明有体外对抗多种其它肽（GHRH，NPY，GLP-2，VIP) 的蛋白分解活性。 GLP- 1 (7 - 36)是一种由30个氨基酸组成的肽，由前高血糖素在小肠中的翻译后 加工过程衍生而来。GLP- 1(7 - 36)具有多种体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖 素分泌、促进饱满感和延缓胃排空等。基于它的生理学行为，相信GLP-I(7-36)的作用有 益于预防和治疗II型糖尿病和肥胖。例如，已经发现GLP- 1 (7 - 36)在糖尿病患者中的外 源性给药（连续输入）对这类患者群是有效的。不幸地，GLP- 1 (7 - 36)在体内迅速降解， 具有很短的半衰期（(tl/2〈l. 5min)。基于遗传培育的DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性 DPP-IV抑制剂的体内/体外研究，已经显示DPP-IV是体内GLP-1 (7 -36)的主要降解酶。 GLP- 1 (7 - 36)被DPP-IV高效降解为GLP- 1 (9 - 36)，后者被推测充当GLP- 1 (7 - 36)的 生理拮抗剂。因此相信体内抑制DPP-IV可用于加强内源性GLP- 1 (7 - 36)水平和减弱其 拮抗剂GLP- 1 (9 - 36)的生成。DPP-IV抑制剂可用治疗由DPP-IV介导的病症或预防、延 缓其进展，这些病症如糖尿病，尤其是II型糖尿病。 曲格列汀是日本武田药品工业株式会社开发的一种有效的二肽基肽酶 IV(DPP- 4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP- 4,控制血糖水平。曲格列汀新药申请 的提交，是基于在日本II型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数 据。曲格列汀的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。曲格 列汀每周给药一次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。据了解，DPP-4 抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型II型糖尿病药物，可用作单 药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增 加，以及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。曲格列汀，化学名： 2 - -3 -甲基-2, 4 -二氧代-3, 4 -二氢嘧啶-1 (2H) -基}甲基]-4 -氟-苄氰；化学式：C1SH2QFN502.C4H604 ;CAS号为865759 - 25 - 7。其结构式 如下所示： 中国专利CN102675221中公开了制备曲格列汀的方法，如下路线所示： 在上述路线中，起始原料2 -溴-5 -氟甲苯（1)在DMF中在氰化亚铜的作用下直 接发生亲核取代反应，通过氰基取代溴得到化合物2,收率为60%。化合物2在CC14中在 回流状态下以AIBN(偶氮二异丁腈）为引发剂，在NBS(N-溴代丁二酰亚胺）的作用下发生 苄基位溴取代反应得到化合物3。粗产品3不经进一步纯化直接与3-甲基-6-氯代尿嘧啶 发生取代反应得到化合物4,收率为60%。化合物4再在EtOH中在100°C条件下与2 -氨 基哌啶盐酸盐发生亲核取代反应得到化合物曲格列汀。通过该合成工艺制备得到曲格列汀 的总收率在17%左右，收率较低。在该路线的最后一步亲核取代反应中，由于2 -氨基哌啶 盐酸盐结构中同时带有伯胺与仲胺，反应中生成两种不同位置的亲核取代的产物，从而导 致目标产物-曲格列汀纯度不高，需要用制备液相进行进一步纯化处理才能得到高纯度的 适合药用的曲格列汀。因此，对于该路线，迫切需要找到收率更高更适合工业生产的制备曲 格列汀或其盐的工艺；尤其需要找到改进最后一步的工艺。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的曲格列汀制备工艺，包括步骤： 1)化合物5与化合物4为原料，在有机溶剂中及碱存在下发生缩合反应，得到化合 物6， 2)化合物6在有机溶剂中，与酸HA反应脱除叔丁氧羰基，得到曲格列汀.HA盐， 3)曲格列汀.HA盐经过碱中和处理及提纯操作，得到曲格列汀；反应路线见以 下： 在步骤1)中，所使用的有机溶剂没有特别的限制，目的是为了溶解上述化合物， 所述有机溶剂包括砜和亚砜，优选二甲亚砜，环丁砜；醇类溶剂，优选乙醇，异丙醇；酰胺类 溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，醚类溶剂，优二氧六环；腈类溶剂，优 选乙腈。 在步骤1)中，所述的碱包括无机碱和有机碱，无机碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳 酸钾，碳酸铯或碳酸镁，优选碳酸氢钠，碳酸钾；有机碱优选三正丁胺，三乙胺。 在步骤1)中，合适的反应温度为50°C- 100°C。 在步骤2)中，所述的有机溶剂包括括砜和亚砜，醇类溶剂，酰胺类溶剂，醚类溶 剂。优选醇类溶剂和醚类溶剂，在醇类溶剂中优选乙醇，异丙醇，在醚类溶剂中优选四氢呋 喃。 在步骤2)中，所述的酸包括有机酸和无机酸，无机酸包括盐酸，硫酸，磷酸，优选 盐酸；有机酸包括乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，优选对甲苯磺酸。 在步骤3)中，所述碱中和处理及提纯操作为将步骤2)得到的曲格列汀.HA盐置 于水和有机溶剂中，添加碱，搅拌、分液、提取、浓缩得到曲格列汀。 通过上述工艺制备曲格列汀，在一种优选的实施方式中，步骤2)得到的曲格列 汀.HA盐不经任何分离提纯处理，直接将含有曲格列汀.HA盐的反应液加入碱，搅拌，分液， 提取，浓缩得到曲格列汀。 通过上述工艺，如需要制备曲格列汀.HA盐，则只需要进行上述步骤1)和步骤2) 的反应操作步骤。 因此，另一方面，本专利技术还提供了一种新的曲格列汀制备工艺.HA盐，包括步骤： 1)化合物5与化合物4为原料，在有机溶剂中和碱存在下发生缩合反应，得到化合 物6， 2)化合物6在有机溶剂中，与酸HA反应脱除叔丁氧羰基，得到曲格列汀.HA盐，其 中步骤2及步骤3的反应条件同上所述。 在另一方面，通过上述曲格列汀的新制备工艺，本专利技术还提供了新的化合物6。 在本专利技术的制备工艺中，在化合物4与2 -氨基哌啶结构发生亲核取代之前将氨基 哌啶上的伯胺基团先选择性地用叔丁氧羰基保护，如此可提高亲核取代反应的选择性，避 免了伯胺发生取代而产生杂质，进而提高了亲核取代的收率，也提高了曲格列汀的纯度。同 时也避免了原文献CN102675221工艺中，由于最产品纯度不高而需用制备液相来纯化的这 一繁琐的、不利于工艺化大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲格列汀的制备工艺，包括以下步骤：1)化合物5与化合物4为原料，在有机溶剂中及碱存在下发生缩合反应，得到化合物6，2)化合物6在有机溶剂中，与酸HA反应脱除叔丁氧羰基，得到曲格列汀.HA盐，3)曲格列汀.HA盐经过碱中和处理及提纯操作，得到曲格列汀；反应路线见以下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈武，刘相奎，季宗德，朱雪焱，袁哲东，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31