一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法，该琥珀酸曲格列汀固体制剂包括：占该制剂总重量13-84wt％的琥珀酸曲格列汀，占该制剂总重量10-84wt％的甘露醇和预胶化淀粉的混合物，制备该固体制剂的方法为湿法制粒，具体工艺为：(1)将琥珀酸曲格列汀、稀释剂、崩解剂混合均匀后加入润湿剂湿法制粒、干燥得混合物一，(2)向混合物一中加入润滑剂，总混，压片。该固体制剂通过将原料与辅料湿法制粒的方法，解决了原料疏松质轻、流动性和可压性差的问题，采用特定的辅料避免了原料在湿热条件下杂质的产生。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，尤其涉及一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法。
技术介绍
二肽基肽酶-4(DPP-4)能够灭活从肠分泌到血液中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，降低血液中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的浓度，减少血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而导致血糖水平升高。琥珀酸曲格列汀可以抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)的活性，增加血液中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的浓度，增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。琥珀酸曲格列汀，化学名称为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈琥珀酸盐，其结构式为：分子式：C18H20FN5O2·C4H6O4琥珀酸曲格列汀原研制剂为日本武田药品工业株式会社开发的薄膜衣片，商品名为“Zafatek”，规格为50mg和100mg，临床用于2型糖尿病的治疗。琥珀酸曲格列汀无引湿性，在水中易溶，在pH1～8缓冲溶液中溶解度均大于100mg/ml。原研制剂在纯化水、pH1.2盐酸介质、pH5.0醋酸盐介质和pH6.8磷酸盐介质中15分钟溶出度均大于85％。琥珀酸曲格列汀存在多晶型现象，只有晶形A相对稳定，其余晶形在高湿和高温条件下均会转晶。本品原料异常疏松(松密度0.118g/cm3)，流动性差(原料几乎不流动)，因此干法制粒混合时容易导致物料分层，需要延长混合时间并反复制粒以确保原料与辅料充分混<br>匀。琥珀酸曲格列汀原料密度小，流动性差，可压性不好，且湿热条件下不稳定。针对以上特点，原研厂家专利将原料与助流剂混合，提高原料流动性；通过加入压片助剂(微晶纤维素KG802和羟丙纤维素)提高原料可压性。琥珀酸曲格列汀水溶液高温(100℃)放置2小时，杂质F明显增大(峰面积归一化为主峰的8.96％)，并产生杂质G(峰面积归一化为主峰的0.07％)，显示原料在湿热条件下不稳定，因此原研厂家(日本武田制药工业株式会社)的琥珀酸曲格列汀片采用干法制粒压片工艺，避免水分的引入和高温的过程，提高制剂稳定性。专利CN102548556公开了一种琥珀酸曲格列汀片剂，其是将原料先与助流剂二氧化硅混合干法制粒，以克服原料流动性不良的问题，再外加微晶纤维素和羟丙纤维素等压片助剂压片，解决压片过程顶裂，提高物料可压性。专利CN104825413公开了一种含有琥珀酸曲格列汀的口服片剂及其制备方法，处方中不含二氧化硅等，其是将原料先与填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合干法制粒，再加入剩余润滑剂混合，以克服制粒过程中原料流动性不良的问题，解决压片时粘冲、粘结和顶裂等现象，但该专利技术依然使用干法制粒工艺，并需加入粘合剂提高片剂可压性，设备投入高的同时也增加了劳动强度。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及其制备方法，以解决原料流动性差、片剂制备过程中需要使用干法制粒机等特殊设备的不足、原料可压性差需要加入压片助剂或粘合剂、原料湿热条件下杂质增加的问题。本专利技术所述的固体制剂含有琥珀酸曲格列汀，至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、和至少一种润滑剂，其特征在于，各成分按固体制剂总重量计：优选的，本专利技术所述的固体制剂，各成分按固体制剂总重量计：本专利技术所述的固体制剂，为适合口服的速释药物制剂，可以是普通薄膜衣片、口腔崩解片、胶囊剂等，优选片剂，特别优选普通薄膜衣片。本专利技术所述的固体制剂中的稀释剂选自预胶化淀粉或甘露醇和预胶化淀粉的混合物，优选甘露醇和预胶化淀粉的混合物。甘露醇和预胶化淀粉的重量比为1:2～8:1，优选1:1～6:1。崩解剂为交联聚维酮；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇类中一种或几种的混合物，优选硬脂酸镁。本专利技术所述的固体制剂还含有润湿剂，润湿剂为纯化水。本专利技术所述的琥珀酸曲格列汀固体制剂的制备方法，采用湿法制粒工艺，该制备方法包括如下步骤：(1)将琥珀酸曲格列汀、稀释剂、崩解剂混合均匀后加入润湿剂湿法制粒，干燥得混合物一；(2)向混合物一中加入润滑剂，总混，压片。(3)可选择性的对步骤(2)制得的片剂进行包衣。对片剂包衣使用药学领域常规的胃溶性包衣材料，例如各种分子量的羟丙甲纤维素或聚乙烯醇为基础。此外该包衣可以含有常规的色素，例如二氧化钛等。本专利技术所述的这种琥珀酸曲格列汀固体制剂，采用甘露醇和预胶化淀粉的混合物作为稀释剂，可以完全避免原料在湿热条件下产生杂质F，并最大限度的降低杂质G。通过甘露醇和预胶化淀粉两者比例的筛选发现，随着甘露醇比例的增加，片剂各时间点溶出度有增大趋势，但压制片剂的脆碎度也开始增大，为了保证制剂溶出度和脆碎度都在最优范围内，确定两者的比例。采用不同厂家的交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素做为崩解剂，经高温实验(110℃10分钟)均产生杂质G(见表1)，并且在影响因素高温试验中有明显增大趋势，超过限度要求(≤0.2％)，而采用交联聚维酮作为崩解剂，经高温实验(110℃10分钟)不产生杂质G，在影响因素高温试验中杂质G也没有增大趋势，远小于限度要求(≤0.2％)，因此选择交联聚维酮作为崩解剂。琥珀酸曲格列汀水溶液高温(100℃)放置2小时，杂质F明显增大(峰面积归一化为主峰的8.96％)，并产生杂质G(峰面积归一化为主峰的0.07％)，由图1～3可知，经100℃、2小时强制降解，主要产生杂质F和杂质G，显示原料在湿热条件下不稳定。本专利技术采用原料与辅料湿法制粒的方法，明显提高了原料的流动性和可压性，再通过多种辅料的筛选，最终选择特定的辅料，使自制样品在高湿和高温条件下更加稳定，将杂质F和杂质G控制在0.1％范围内，既不用加入助流剂、粘合剂和压片助剂改善原料特性，也不需要干法制粒机等特殊设备，同样可以实现商业化生产，并保证原料的稳定。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)在本专利技术制剂制备过程中，在未加入助流剂和压片助剂的情况下，提高了原料的流动性和可压性，简化了制备流程；(2)采用湿法制粒，所用设备易得，操作简单；(3)改善了药物的稳定性，提高药物品质。通过以下实验证明本专利技术选择甘露醇和预胶化淀粉的混合物作为稀释剂、交联聚维酮作为崩解剂、硬脂酸镁作为润滑剂的有益效果。在本专利技术中，对原料药与不同辅料进行强制降解实验，考察高温条件下杂质G的变化，结果见表1。表1原料与不同辅料分别制粒后高温条件下(110℃、10分钟)杂质变化情况组成杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种琥珀酸曲格列汀固体制剂，含有琥珀酸曲格列汀、至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂，其特征在于，各成分按固体制剂总重量计：

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸曲格列汀固体制剂，含有琥珀酸曲格列汀、至少一种稀释剂、至少一种崩解剂
和至少一种润滑剂，其特征在于，各成分按固体制剂总重量计：
2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，优选的各成分按固体制剂总重量计：
3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，该制剂为适合口服的速释药物制剂，可以是
普通薄膜衣片、口腔崩解片、胶囊剂等，优选片剂，特别优选普通薄膜衣片。
4.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，该制剂中的稀释剂选自预胶化淀粉或甘露醇
和预胶化淀粉的混合物，优选甘露醇和预胶化淀粉的混合物。甘露醇和预胶化淀粉的重量比
为1:2～8:1，优选1:1～6:1。
5.如权利要求1所述的固体制...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷殿书，赵晓雷，魏赛丽，闫永娜，陈雪桃，赵毅莎，周康，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13