本发明专利技术公开了一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，该方法包括：氮气保护下，在氯化铜和邻菲罗啉的存在下，8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮与2‑丁炔在DMF中发生反应生成利格列汀中间体8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑9‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮。本发明专利技术制备利格列汀中间体的方法简单、条件温和、选择型更好，避免使用危险性以及有毒性试剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法。
技术介绍
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。治疗糖尿病的方法主要为通过饮食控制并配合降糖药物或者胰岛素补充相结合的方法。现有的研究发现，二肽基肽酶4(DPP-4)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降解、失活的关键酶之一，通过抑制DPP-4成为治疗糖尿病的有效途径。利格列汀(linagliptin)是一种DPP-4抑制剂，临床结果已经显示该类药物具有良好的降糖效果，并且利格列汀具有优异的肾脏安全性。目前，关于利格列汀的制备研究较多，例如WO2004018468、WO200551950、CN104672238A、CN104844603A、CN104844602A等，这些方法中都用到了关键中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，然而关于制备该关键中间体的报道却少之又少。目前制备中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮的方法一般是采用8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮然后与卤代炔在碱性条件下生成中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。这种方法在生成目标产物的同时还会生成7-位异构体，这是由于现有条件下，五元环在碱性条件下发生共振异构，7-位与目标9-位并没有区别选择性，从而造成收率低，并且由于异构体性质接近，纯化困难。CN105440034A公开了一种利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备方法，该方法采用Mitsunobu反应，将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔-1-醇，在三烷基磷、偶氮试剂存在下成功合成了目标化合物，并且收率也很高。但是，该方法中大量使用对光、热等敏感的偶氮试剂以及毒性试剂三苯基膦，增加了生产的危险性，不利于工业化生产，另外该方法反应后，大量三苯基膦被氧化成溶解性较差的三苯氧磷，处理十分困难，增大了后处理的工作量。鉴于利格列汀的制备过程中中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮的大量需求，本领域亟需开发一种新的、简单、条件温和且收率高的制备利格列汀中间体的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种新的、简单、条件温和且收率高的制备利格列汀中间体的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备利格列汀中间体的方法，该方法包括：氮气保护下，在氯化铜和邻菲罗啉的存在下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔在DMF中发生反应生成利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。在本专利技术中，通过调整加料顺序，能够进一步促进反应向目标产物进行，同时也会缩短时间，提高反应效率，优选情况下，所述反应的过程包括：先将氯化铜和邻菲罗啉以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮溶解于DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶液。在本专利技术中，加入氯化铜和邻菲罗啉能够促进利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮的生成反应，并提高选择性，专利技术人猜测，将氯化铜和邻菲罗啉与8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮混合，反应过程中，9-位N、邻菲罗啉N会6-位氧原子与铜离子形成7元环，固定9-位NH使得不能异构化，从而避免了7位的反应生成-位丁炔基副产物。优选情况下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔、氯化铜、邻菲罗啉的摩尔比为1：1～3：0.5～1：0.3～0.7。8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔、氯化铜、邻菲罗啉的摩尔比为1：1.4～1.8：0.5～0.7：0.4～0.5。在本专利技术中，反应的温度为35-60℃时反应都能顺利完成。进一步优选情况下，所述反应的温度为40～50℃。在本专利技术中，还包括将生成的利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮进行纯化的步骤，所述纯化的方法可以为本领域常规的方法，例如，洗涤、重结晶、柱层析等，优选情况下，纯化方法为在体积比为40～50：1的石油醚与DCM的混合溶剂中重结晶。根据本专利技术的方法制备的利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮可以通过常规方法与2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉、光学纯R-3-氨基哌啶反应最终得到利格列汀，相关的方法可以参考CN104844603A。在本专利技术中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据常规试验确定，例如，所用溶剂的量可以为投入物料重量的3～10倍体积(mL)。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕或反应结束是指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料
剩余小于2％。具体地，本专利技术的合成路线如下：采用本专利技术提供的制备利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮的方法，简单、条件温和、选择型更好，避免使用危险性以及有毒性试剂。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。实施例1一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，包括以下步骤：氮气保护下，将氯化铜8.1g(60mmol)和邻菲罗啉7.2g(40mmol)以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150ml DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶液(含2-丁炔8.6g，160mmol)，在40℃反应5小时，然后反应液倾入水中，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为40:1的石油醚与DCM的混合溶剂中重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮26.8g，收率为90.2％，纯度99.92％(HPLC面积归一法)。实施例2一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，包括以下步骤：氮气保护下，将氯化铜9.4g(70mmol)和邻菲罗啉7.2g(40mmol)以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮24.5g(100mmol)溶解于150ml DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶液(含2-丁炔7.6g，140mmol)，在50℃反应6小时，然后反应液倾入水中，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为45:1的石油醚与DCM的混合溶剂中重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮27.1g，收率为91.1％，纯度99.97％(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，其特征在于，该方法包括：氮气保护下，在氯化铜和邻菲罗啉的存在下，8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮与2‑丁炔在DMF中发生反应生成利格列汀中间体8‑溴‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑9‑(2‑丁炔基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮。
【技术特征摘要】
1.一种制备用于治疗II型糖尿病的利格列汀中间体的方法，其特征在于，该方法包括：氮气保护下，在氯化铜和邻菲罗啉的存在下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔在DMF中发生反应生成利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的过程包括：先将氯化铜和邻菲罗啉以及8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮溶解于DMF中，然后滴加2-丁炔的DMF溶液。3.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：王传秀，
申请(专利权)人：青岛云天生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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