一种提高格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种提高格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺，其在原有工艺的基础上，通过在反应体系中加入新型催化剂四异丙基氧钛，在提高产品质量的同时，合成收率从现有82％提高到90％，具有显著的经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种提高格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺
本专利技术涉及一种格列齐特的中间体的合成工艺，特别关于一种2-甲酰胺环己酮的合成工艺。
技术介绍
格列齐特是第二代磺脲类降血糖药,作用较强,其机理是选择性地作用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌。通过胰岛素受体作用机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用，并能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病变。现有的格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮合成工艺采用乙酸乙酯作反应溶剂，无水条件下与尿素及环己酮经缩合、蒸馏、水析结晶、过滤、干燥而得。其主要存在收率低，产品副产物多，质量差等等问题。
技术实现思路
本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。鉴于上述现有格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮合成工艺中存在的问题，提出了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供一种提高格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺，该合成收率从原有的82％提高到90％左右，产品质量也明显提高，具有显著的经济效益。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种提高格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺，包括如下步骤：(1)在反应瓶中加入二甲苯和尿素，再加入催化剂四异丙基氧钛，控制反应温度在-30℃至-20℃，然后滴加环己酮，滴加时间约2小时，环己酮滴加完毕后，保持温度在-20至-15℃16个小时，通过薄层检测反应终点；(2)在检测到反应结束后，控制温度在20℃以下，往反应瓶中加入一定量的水，搅拌30分钟后，再静置1小时，然后分去水层，再用水萃取两次；(3)减压回收二甲苯至干，加入各8倍量的95％乙醇及20％的碳酸钠溶液搅匀，-5℃至0℃下保温1小时后，过滤，滤饼减压干燥至干，得到格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮。作为本专利技术所述可提高格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺的一种优选方案，其中所述步骤(1)中的四异丙基氧钛、环己酮之间的摩尔比为1：20，另外整个生产过程中尿素过量。作为本专利技术所述可提高格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺的一种优选方案，其中步骤(3)中，所述减压回收和减压干燥中的压力为-0.09mpa。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：1、产品反应收率高，从82％提高到90％左右；2、产品质量高，副产物少，高效液相检测主峰前杂质减少；3、产品成本降低，产品每公斤降低原料成本15.8元。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似推广，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本专利技术至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。实施例1在反应瓶中加入二甲苯和过量尿素，并加入环己酮摩尔量4.5％的新型催化剂四异丙基氧钛，控制反应温度在-20℃下，滴加环己酮，滴加时间约2小时，完毕，-20℃至-15℃保温16小时，通过薄层检测控制反应终点。反应结束后，控制温度在20℃以下，加入一定量的水，搅拌30分钟，静置1小时，分去水层后，再用水萃取二次，完毕。减压回收二甲苯至干，加入95％乙醇及20％的碳酸钠溶液搅匀，-5℃至0℃下保温1小时后，过滤，滤饼减压至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮，收率89.05％。实施例2在反应瓶中加入二甲苯和过量尿素，并加入环己酮摩尔量5％的新型催化剂四异丙基氧钛，控制反应温度在-20℃下，滴加环己酮，滴加时间约2小时，完毕，-20℃至-15℃保温16小时，通过薄层检测控制反应终点。反应结束后，控制温度在20℃以下，加入一定量的水，搅拌30分钟，静置1小时，分去水层后，再用水萃取二次，完毕。减压回收二甲苯至干，加入95％乙醇及20％的碳酸钠溶液搅匀，-5℃至0℃下保温1小时后，过滤，滤饼减压至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮，收率90.44％。实施例3在反应瓶中加入二甲苯和过量尿素，并加入环己酮摩尔量5.5％的新型催化剂四异丙基氧钛，控制反应温度在-20℃下，滴加环己酮，滴加时间约2小时，完毕，-20℃至-15℃保温16小时，通过薄层检测控制反应终点。反应结束后，控制温度在20℃以下，加入一定量的水，搅拌30分钟，静置1小时，分去水层后，再用水萃取二次，完毕。减压回收二甲苯至干，加入95％乙醇及20％的碳酸钠溶液搅匀，-5℃至0℃下保温1小时后，过滤，滤饼减压至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮，收率90.25％。当然，该方法的中间体合成生产过程的其他步骤不做改变，且测试表明：实施例1～3得到的格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮质量符合企业内控标准，最终产品格列齐特符合中国药典2010版标准应说明的是，以上实施例仅用以说明本专利技术的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本专利技术进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本专利技术的权利要求范围当中。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高格列齐特中间体2‑甲酰胺环己酮收率的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：(1)在反应瓶中加入二甲苯和尿素，再加入催化剂四异丙基氧钛，控制反应温度在‑30℃至‑20℃，然后滴加环己酮，滴加时间约2小时，环己酮滴加完毕后，保持温度在‑20℃至‑15℃16个小时，通过薄层检测反应终点；(2)在检测到反应结束后，控制温度在20℃以下，往反应瓶中加入一定量的水，搅拌30分钟后，再静置1小时，然后分去水层，再用水萃取两次；(3)减压回收二甲苯至干，加入各8倍量的95％乙醇及20％的碳酸钠溶液搅匀，‑5℃至0℃下保温1小时后，过滤，滤饼减压干燥至干，得到格列齐特中间体2‑甲酰胺环己酮。

【技术特征摘要】
1.一种格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮收率的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：(1)在反应瓶中加入二甲苯和尿素，再加入催化剂四异丙基氧钛，控制反应温度在-30℃至-20℃，然后滴加环己酮，滴加时间2小时，环己酮滴加完毕后，保持温度在-20℃至-15℃16个小时，通过薄层检测反应终点；(2)在检测到反应结束后，控制温度在20℃以下，往反应瓶中加入一定量的水，搅拌30分钟后，再静置1小时，然后分去水层，再用水萃取两次；(3)减压回收二甲苯至干，加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小泉，朱家伍，张杰，
申请(专利权)人：江苏瑞克医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32