L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术涉及L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物，其可作为配体催化合成右兰索拉唑等R型手性质子泵抑制剂。所述合成方法包括将化合物II与所述L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物溶于有机溶剂中，加热反应得到右兰索拉唑等R型手性质子泵抑制剂。所述方法具有较高的收率和e.e值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成药物化学
，涉及具有光学活性的D-酒石酸结构，涉及一 种手性亚砜类化合物的合成。
技术介绍
酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，质子栗抑制剂是目前治疗 酸相关疾病的最有效的药物。已上市的质子栗抑制剂主要有奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉 唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等，而这些拉唑类药物的主要结构为手性亚砜结构。已经报道的手 性亚砜合成的手性催化体系有很多，但是报道较多、较成熟的主要是钛和钒配合物的催化 体系，但是对于含杂环或氨基结构的亚砜类药物的前体硫醚，钒或其他配合物催化体系至 今不能取得高的对应选择性，而钛催化体系却能获得高的对应选择性。 不对称催化氧化的关键是手性催化剂的选择，而新型手性催化剂的设计关键是手 性配体。现报道的手性催化体系也主要是手性配体的不同，比如廖健等将钛-酒石酸二酰 胺类化合物作为配体用于不对称催化合成光学纯的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉挫，Uemura 小组利用光学纯的联二萘酚作手性配体等。 中国专利CN 103113351 A中提到酒石酸单甲酯单酰胺类化合物、酒石酸单乙酯单 酰胺类化合物、酒石酸单丙酯单酰胺类化合物及酒石酸单异丙酯单酰胺类化合物在手性亚 砜类药物中的应用，该类化合物中的酯基部分为小基团的脂肪烷烃侧链，而本专利中所保 护的芳基侧链在实际催化中产率及e. e值均与其类似甚至优于专利CN 103113351 A中所 涉 及的化合物。该专利将酒石酸单酯单酰胺类化合物与异丙醇钛溶于有机溶剂，加 入催化量的水，加热搅拌，再加入硫醚前体，溶解后降温加入有机胺与氧化剂，开始氧化。该 方法收率在60%以上，e. e值达98%。然而，在实验中发现该专利设计的配体与异丙醇钛 所形成的配合物在溶剂（如甲苯）中的溶解度并不理想，会有配体不能完全溶解在溶剂中 的情况，本专利中所设计的配体化合物在有机溶剂中的溶解度大大优于专利CN 103113351 A中所提到的配体化合物。 通过实验发现，当酒石酸单酯单酰胺类化合物的两侧接连较大基团的时候，推测 由于空间位阻对反应部位的遮挡导致手性催化的e. e值略微升高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有光学活性的手性单酯单酰胺类化合物，同时也提供了 其相对应的不对称合成制备方法以及其在催化合成手性亚砜类药物中的应用。本专利技术涉及 结构通式如下所示的化合物。 上式中，R1为苄基、苯基、正丁基、环己基。1?2为的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、叔丁基、环己基、苄基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、对溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。 为了合成上述化合物，本专利技术采取如下技术方案： -种制备通式为I的一类酒石酸单甲酯单酰胺类化合物的方法，其反应方程式如 下： 上述式中，R1为苄基、苯基、正丁基、环己基。1?2为的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、叔丁基、环己基、苄基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、对溴苯 基、1-萘基、R-I-苯乙基、S-I-苯乙基。 所述的方法实施如下： 将D-酒石酸加入到乙酸酐中，加入浓硫酸，搅拌回流5~30min，冰浴冷却，抽滤， 用冷乙醚洗涤，将所得的固体溶于有机溶剂中，向其中滴加溶于有机溶剂的胺，反应0. 5~ 2h，旋干溶剂，加入氯化氢的醇溶液，于15~45°C下搅拌，反应10~72h。析出产物，抽滤 并用无水乙醚洗涤，制得通式为I的化合物。 根据本专利技术，所述有机溶剂优选二氯甲烷。 根据本专利技术，所述的回流时间优选lOmin。 根据本专利技术，所述与胺反应的时间优选lh。 根据本专利技术，所述与氯化氢的醇溶液反应的时间优选60h。 本专利技术可以应用于手性亚砜类药物例如兰索拉唑的合成，具体方案如下： 此类反应的反应方程式为： 其中，R3为氢或甲基，R4为被氧间断或未被氧间断的(^~(： 6的烃基，1?5为甲基或 甲氧基，R6为氢或二氟甲氧基或甲氧基。 所述的方法实施如下： 将化合物II与权利要求1所述的任一项化合物溶于有机溶剂中，加热至40~ 80°C搅拌反应0. 5~2h，加入异丙醇钛和催化计量的纯水，搅拌反应0. 5~2h后，降温至 10~30 °C，加入有机胺，搅拌0. 25~2h后，降温至-10~5 °C，滴加过氧化物氧化剂，逐步 升至室温反应1~5h，反应结束，加入30 %的硫代硫酸钠溶液，用有机溶剂萃取，合并有机 相，减压蒸馏除去溶剂，重结晶纯化得化合物III。其中化合物II、异丙醇钛、权利要求1所 述的任一项化合物以及过氧化物氧化剂的摩尔比为1:0. 2~0. 8:0. 5~1. 5:0. 8~2,所述 的有机胺的质量为化合物Π 质量的50%~100%。 根据本专利技术，所述的有机溶剂优选甲苯。 根据本专利技术，所述的加热温度优选60°C，降温的温度优选0°C。 根据本专利技术，所述的化合物II、异丙醇钛、权利要求1所述的任一项化合物以及过 氧化物氧化剂的摩尔比为1: 〇. 3:0. 6:2。 根据本专利技术，所述的有机胺优选N，N_二异丙基乙胺且所用的质量为化合物II质 量的80%。 根据本专利技术，所述的重结晶溶剂优选体积比为1:1的正庚烷-甲基叔丁基醚、正庚 烷、体积比为1:4的甲苯-甲基叔丁基醚。 与现有的技术相比较，本专利技术设计的一类带有较大取代基的D-酒石酸单酯单酰 胺化合物作为配体与异丙醇钛、硫醚前体形成良好反应中间体，能得到收率更高、e. e值更 高的手性亚砜类产物，达到了本专利技术的目的。 实施例 下面通过实施例对本专利技术作进一步说明。应该理解的是，本专利技术实施例所述方法 仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方 法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求 做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规试验中的条件。实施例中用到的所有原料和 溶剂均为商购分析纯。 实施例1 : D-酒石酸单苄酯单酰苄胺（I-Ol)的制备 I. 1二-0-乙酰基酒石酸酐的合成 于50ml前型瓶中，依次加入D-酒石酸5. 0g(0. 056mol)、乙酸酐10ml，慢慢加入 浓硫酸0. 2ml，搅拌下，加热回流lOmin，冰浴冷却，抽滤，以冷无水乙醚洗涤，得类白色固体 10. lg，产率 83. 5%。 I. 2D-酒石酸单苄酯单酰苄胺的合成 于50ml茄型瓶中，加入上步产物4. 2g(0. 019mol)、二氯甲烷20ml，冰浴搅拌下， 滴加溶于5ml二氯甲烷的3. 7ml苄胺，(TC反应lh，升温至室温反应lh。旋干溶剂，加入乙 酸乙酯20ml，依次以5%盐酸20ml X4洗涤、饱和碳酸氢钠溶液15ml X 3洗涤，饱和食盐水 15ml X 3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，加入20mlHCl的苯甲醇溶液，室温搅拌60h，析出 白色固体，抽滤用无水乙醚洗涤，得产物5. 46g，产率87. 2%。 IH-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 3. 23 (2H，brs，0H)，4. 16 (2H，d，NCH2)，4. 93 (2H，s，OCH 2), 5. 89 (1H, d, OCH), 6. 06 (1H, d, OCH), 7. 26 (2H, d, Ar本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物，其特征在于所述化合物如通式I所示：其中R1选自苄基、苯基、正丁基、环己基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、对溴苯基、1‑萘基、R‑1‑苯乙基、S‑1‑苯乙基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：沈载宽，郑林海，孙铁民，
申请(专利权)人：天津青松华药医药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12