坎格列净的晶型E、晶型F及其制备方法技术

本发明专利技术提供坎格列净(canagliflozin)的两种新晶型，晶型E和晶型F，及其制备方法。本发明专利技术制备得到的新晶型在形态和粒径上有了很大的改善，颗粒细小且均匀分散，利于提高药物溶解度和溶出速率，便于制剂开发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及可用于治疗II型糖尿病的降血糖药的坎格 列净的晶型E、晶型F及其制备方法。
技术介绍
坎格列净（canagliflozin，式I所示的化合物），化学名称为1-( β -D-批喃葡糖 基）-4_甲基-3-苯，是由强生制药（Johnson&Johnson)的 子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗II型糖尿病的降血糖 药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特 异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。 该药物分子的结构如下所示： 众所周知，多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在外观、粒径、溶 解度、流动性、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、 生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最 适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。 专利CN101573368B公开了坎格列净的半水合物晶型及其结晶方法，该晶型最终 用于产业化。 专利CN101801371B公开了卡格列净的化合物晶型及其结晶方法，该文献中描述 的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。 专利CN103889429 A公开了坎格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶 以及无定形坎格列净，该专利主要是描述的卡格列净与其他各种辅剂形成的共晶及其结晶 方法。 专利CN103554092A公开了坎格列净的晶型B，是从乙醇和水的混合溶剂中挥发得 至丨』。其父射线粉末衍射图在2也6七&值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、 12.6° ±0.2°、16· 9° ±0.2° 及 18. 2° ±0.2° 处具有特征峰。 专利CN103588762A公开了坎格列净的晶型C、D。晶型C是从四氢呋喃和水的混 合溶剂中挥发得到，晶型C在N2保护下在80度加热后得到晶型D。 专利 CN103980261A、CN103980262A 和 CN103936725A 和公开了坎格列净的 A 晶型、 B晶型、C晶型，从专利数据看，A、B晶型为片状结构，流动性不佳；C晶型结晶度不佳，基线 不平稳且几乎都是宽峰，存在混晶的可能性，稳定性需要进一步考证。 专利CN103936726A公开了坎格列净的晶型III和晶型IV。晶型III是一个半正辛醇 溶剂合物，在可供选择的情况下，一般不直接作为药用晶型，而晶型IV需要通过晶型III去溶 剂化制备。 基于现有技术的问题，开发Μβ-D-批喃葡糖基）-4-甲基-3-苯的新晶型，为后续药物的开发提供新的选择十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供坎格列净的两种晶型E和晶型F及其药用组合物、制备方 法。本专利技术提供的晶型稳定性好，颗粒细小且均匀分散，更有利于制剂开发，适合工业化生 产。 本专利技术的一个目的是，提供一种坎格列净的晶型E。 本专利技术提供的坎格列净的晶型E，其特征在于，其X射线粉末衍射图中在2theta 值为 19.3° ±0.2°、18·4° ±0.2°、9·6° ±0.2°、20·1° ±0.2°、20·7° ±0.2°、 17. 5° ±0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型Ε，其特征还在于，其X射线粉末衍射 图还在2也6七&值为14.6°±0.2°、21.2°±0.2°、22.4°±0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型Ε，其特征还在于，其X射线粉末衍射 (XRPD)图基本与图1 一致。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型Ε，其特征在于，加热至72. 5°C附近出 现吸热峰，其差示扫描量热分析（DSC)图基本与图2-致。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型E，其特征在于，加热至82°C具有约 7. 1 %的失重，其热重分析（TGA)图基本与图3-致。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型E，其特征在于，晶型E是乙酸的溶剂 合物。 本专利技术的另一个目的是，提供坎格列净晶型E的制备方法。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净晶型E的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤： (1)将坎格列净的粉末溶于乙酸与液态烷烃的混合溶剂中； (2)搅拌并降温至晶体析出，滤集析出的结晶即为晶型E ; 步骤（1)所述操作，可以是将坎格列净的粉末直接溶于乙酸与液态烷烃的混合溶 剂，也可以是将坎格列净的粉末先溶于乙酸，再将液态烷烃添加到乙酸溶液中。 更进一步的，所述的乙酸与液态烷烃的混合溶剂，其特征在于，所述乙酸与液态烷 烃的比例小于2:1，更优选2:1至1:10。 更进一步的，所述的液态烷烃优选戊烷、己烷或庚烷，进一步优选庚烷。 本专利技术的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的坎格列净的晶型E和药用辅 料的药物组合物。一般是将治疗有效量的坎格列净的晶型E与一种或多种药用辅料混合 或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备 的。 本专利技术所述的药物组合物中，坎格列净的晶型E，可用于制备治疗II型糖尿病的降 血糖药物制剂中的用途。 本专利技术的另一个目的是，提供一种坎格列净的晶型F。 本专利技术提供的坎格列净的晶型F，其特征在于，其X射线粉末衍射图中在2theta 值为17.2°±0.2°、19.9°±0.2°、16.7°±0.2°、23.1°±0.2°、15.8°±0.2°、 20. 9° ±0.2°处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型F，其特征还在于，其X射线粉末衍射 图还在 2theta 值为 26.6° ±0. 2°、14. 0° ±0. 2°、28. 6° ±0. 2° 处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型F，其特征还在于，其X射线粉末衍射 (XRPD)图基本与图4 一致。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型F，其特征在于，加热至54. TC附近出 现吸热峰，其差示扫描量热分析（DSC)图基本与图5-致。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型F，其特征在于，加热至78°C具有约 11. 9%的失重，其热重分析（TGA)图基本与图6-致。 更进一步的，本专利技术提供的坎格列净的晶型F，其特征在于，晶型F是坎格列净的 丙酮溶剂合物。 本专利技术的另一个目的是，提供坎格列净晶型F的制备方法。 本专利技术提供的坎格列净晶型F的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)将坎格列净的粉末溶于丙酮与液态烷烃的混合溶剂中； (2)搅拌并降温至晶体析出，滤集析出的结晶即为晶型F ; 步骤（1)所述操作，可以是将坎格列净的粉末直接溶于丙酮与液态烷烃的混合溶 剂，也可以是将坎格列净的粉末先溶于丙酮，再将液态烷烃添加到丙酮溶液中。 更进一步的，所述的丙酮与液态烷烃的混合溶剂，其特征在于，所述乙酸与液态烷 烃的比例小于2:1，更优选2:1至1:2。 更进一步的，所述的液态烷烃优选戊烷、己烷或庚烷，进一步优选庚烷。 本专利技术的有益效果为： 本专利技术提供的的晶型具有良好的物理化学稳定性，室温条件下90天晶型未发生 改变； 本专利技术提供的晶型与最终产业化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种坎格列净的晶型E，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.3°±0.2°、18.4°±0.2°、9.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.7°±0.2°、17.5°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，杨朝惠，陆飞，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32