雷西纳得的共晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及雷西纳得的两种共晶型，分别涉及雷西纳得‑脯氨酸的共晶型A和雷西纳得‑乙醇酸的共晶型B。本发明专利技术的药物共晶，理化性质稳定，能长期稳定贮存，并且制备方法简单，重复性好，具有极强的现实应用价值。

The eutectic and the preparation method of the nade Rethy

Two kinds of crystal type of the present invention relates to Rethy nade, eutectic B involves Rethy eutectic nade proline respectively A and Rethy nade glycolic acid. The medicine has the advantages of eutectic, stable physical and chemical properties, stable storage for a long time, simple preparation method and good repeatability, and has very strong practical application value.

【技术实现步骤摘要】
雷西纳得的共晶及其制备方法所属
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及雷西纳得的共晶及其制备方法。
技术介绍
雷西纳得(Lesinurad)由阿斯利康(AstraZeneca)研发，是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。目前，Lesinurad在一项3期临床试验中达到研究终点，与现有药物相比，这款药物有更好的安全性。预测到2018年有望成为痛风药物市场的主导者。该药物的化学名称为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸，结构如下所示：超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，其核心内容是通过分子间弱相互作用进行的分子识别和超分子自组装；而晶体工程的基础亦是分子间的弱相互作用和分子识别。晶体工程学将超分子化学的原理和方法用于晶体的设计与生长，即得到可以调控结构，改进物理化学性质的新晶体。药物分子与适合的共晶试剂间通过氢键自组装，或者用带有饱和性和方向性的非共价键(如芳香环或苯环的范德华力、n-n共轭作用和卤键)组装形成ー种新型结构，即药物共晶。共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，且有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8),2006,pp.1888-1897.)，稳定性和工艺可开发性(Int.J.Pham.320,2006,pp.114-123.)，成为药物固体制剂的一个新选择。对药物共晶进行研究有非常重要的意义。专利CN103298796A公开了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的结晶多晶型形式1和形式2。专利技术人在实验过程中惊奇地发现2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸可以以药物共晶的形式稳定存在。通过形成共晶改善了药物的理化性质，提高其溶解度，对于提高药物生物利用度和药效具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术提供了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型和2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型。本专利技术的一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型，本专利技术中命名为共晶型A。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其X射线衍射图中在2theta值为21.9°±0.2°、18.1°±0.2°和20.2°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其X射线衍射图中在2theta值为12.6°±0.2°、13.1°±0.2°和14.8°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征还在于，其X射线衍射图中在2theta值为18.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.5°±0.2°、24.8°±0.2°处具有特征峰，如图1所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其差示扫描量热分析(DSC)在58.1℃、66.2℃以及152.6℃附近分别出现吸热峰，如图2所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其加热至接近85.0℃时失重约2.8％，其热重分析图，如图3所示。本专利技术的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸共晶的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于有机溶剂中，按脯氨酸与Lesinurad摩尔比2:1的计量将脯氨酸加入该溶液中，室温条件下搅拌，离心得到的固体即为该共晶型。本专利技术的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型，本专利技术中命名为共晶型B。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其X射线衍射图中在2theta值为21.3°±0.2°、20.9°±0.2°和17.9°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其X射线衍射图中在2theta值为10.9°±0.2°、11.4°±0.2°和13.0°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征还在于，其X射线衍射图中在2theta值为17.4°±0.2°、24.3°±0.2°、25.4°±0.2°、27.3°±0.2°处具有特征峰，如图5所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其差示扫描量热分析(DSC)在52.8℃、111.3℃附近分别开始出现吸热峰，如图6所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其加热至接近135.0℃时失重约10.0％，其热重分析图，如图7所示。本专利技术的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，按乙醇酸与Lesinurad摩尔比1:1的计量将乙醇酸加入该溶液中，室温条件下缓慢挥发即得到该共晶型。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的共晶，具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。本专利技术提供的晶型，与现有的游离酸相比，溶解度更高，对于提高药效，减小药载量具有重大意义。本专利技术共晶制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。附图说明图1为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅰ)化合物和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图中在2theta值为21.3°±0.2°、20.9°±0.2°、17.9°±0.2°、10.9°±0.2°、11.4°±0.2°、13.0°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)化合物和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图中在2theta值为21.3°±0.2°、20.9°±0.2°、17.9°±0.2°、10.9°±0.2°、11.4°±0.2°、13.0°±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的共晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图中在2theta值为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，杨朝惠，张晓宇，王鹏，李丕旭，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32