一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法，其中方法包括，将5，5’‑二硫基‑双(1，2，4‑三氮唑)与2‑(1‑氯环丙基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑丙醇发生取代反应得到关键中间体化合物；然后经还原得到目标产物丙硫菌唑。本发明专利技术合成工艺转化率和选择性高，合成原料便宜易得，降低了生产成本。并且，本发明专利技术采用的工艺反应条件温和易控，操作简便，产品提纯容易，可以直接重结晶得到产物。其中，各步中间体控制方法简单、准确，产品收率较高，原子经济性较好，避免繁琐的后处理，具有很大的竞争优势和工业生产利用价值。同时，避免了使用强碱等原料，三废极低，符合绿色化学的理念。

An intermediate compound and a method for the synthesis thereof

The invention discloses an intermediate compound and prothioconazole synthesis method, wherein the method comprises the following steps, 5, 5 'two Sbased double (1, 2, 4 and three triazole) 2 (1 cyclopropyl chloride) 3 chloride 1 (2 chloride 2 phenyl) propanol was substituted by a key intermediate compound; then obtained by reduction of target product prothioconazole. The synthetic process has the advantages of high conversion rate and selectivity, cheap and easy synthesis of raw materials and reduced production cost. Moreover, the process adopted by the invention has mild reaction conditions, easy control, simple operation, easy product purification, and can be directly recrystallized to obtain the product. Among them, the intermediate control method of each step is simple and accurate, the product yield is higher, the atom economy is better, and the tedious post-processing is avoided. It has great competitive advantages and industrial production and utilization value. At the same time, the use of strong alkali and other raw materials, the \three wastes\ is extremely low, consistent with the concept of green chemistry.

【技术实现步骤摘要】
一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种中间体化合物以及丙硫菌唑的合成方法。
技术介绍
丙硫菌唑是一种脱甲基化抑制剂(DMIs)，其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体—羊毛甾醇l4-位脱甲基化反应。丙硫菌唑不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除活性，且持效期长。大量的田间药效试验结果表明丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性，防病治病效果好，而且增产明显，同三唑类杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活性。丙硫菌唑目前主要用于防治禾谷类作物如小麦、大麦、油菜、花生、水稻和豆类作物等众多病害。丙硫菌唑几乎对所有麦类病害都有很好的防治效果，如小麦和大麦的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。丙硫菌唑还能防治油菜和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病和锈病等。根据硫原子的来源不同，丙硫菌唑的制备策略可分为两大类。第一类制备丙硫菌唑的策略是以羟基三唑化合物为关键中间体，与硫磺反应得丙硫菌唑(US4913727)。硫磺在这类反应中作为丙硫菌唑化合物硫原子的来源。该方法的关键中间体可以氯化物(US4913727)或环氧化合物(US5146001)为起始原料和三氮唑经取代反应制得。此取代反应会同时产生相当量的区域异构体，需要通过精制去除，导致收率欠佳(51～53％)。关键中间体也可以氯代酮为原料和三氮唑反应，再和格氏试剂反应制得，此方法同样存在区域选择性问题。美国专利US5789430公开了以化合物和硫磺直接反应制备丙硫菌唑的方法。该反应以N-甲基吡咯酮为溶剂在200℃下反应44小时得丙硫菌唑，收率为20％。US5789430同时也公开了以化合物和硫磺反应制备丙硫菌唑的改进方法。该改进方法是将化合物在THF溶剂里先用n-BuLi拔氢，再和硫磺反应，所得丙硫菌唑的收率大大提高(93％)，但该技术方案需要无水无氧和超低温反应设备和条件，同时需要使用大于两当量的高危险性的n-BuLi试剂，使该技术方案成本高，且操作不安全，不利于工业化生产。另外，该技术方案同时也受自身化学区域选择性的困扰，例如：(1)在关键中间体用n-BuLi拔氢过程中若控制不当将导致区域异构杂质11的产生；(2)在制备关键中间体时如果区域异构体不被完全分离提纯干净，将导致区域异构杂质的产生。这些高要求的分离提纯不仅产生大量三废，同时大大增加成本。US2013005985公开了一种使用格氏试剂如i-PrMgCl代替n-BuLi对化合物进行拔氢后再硫化制备丙硫菌唑的方法。该方法解决了使用n-BuLi试剂危险性问题，但该技术方案还是需要无水无氧和超低温反应设备和条件，同时需要使用大于两当量的格氏试剂，并且产率大幅下降(从n-BuLi的93％下降到68％)。
技术实现思路
本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。鉴于上述和/或现有合成丙硫菌唑的技术空白，提出了本专利技术。因此，本专利技术其中的一个目的是提供一种中间体化合物，该中间体化合物能够用于丙硫菌唑的合成。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种中间体化合物，其化学结构式为：本专利技术其中的另一个目的是解决现有技术中丙硫菌唑合成方法的不足，提高每一步的转化率，减少副产物，简化反应条件，降低能耗，缩短反应时间，提高原子利用率，减少三废。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种丙硫菌唑的合成方法，包括，以1，2，4-三氮唑为原料经硫氧化得到巯基-1，2，4-三氮唑；巯基-1，2，4-三氮唑经氧化形成5，5’-二硫基-双(1，2，4-三氮唑)；与2-(1-氯环丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇发生取代反应得到如权利要求1所述中间体化合物；经还原得到目标产物丙硫菌唑。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述以1，2，4-三氮唑为原料经硫氧化得到巯基-1，2，4-三氮唑，包括，将1，2，4-三氮唑溶于有机溶剂中，加入同1，2，4-三氮唑摩尔比为1：3～1：6的硫，加热至100～180℃，反应2～8h，，冷却至室温，过滤，滤液用饱和氯化钠洗涤，经乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥，蒸除乙酸乙酯得巯基-1，2，4-三氮唑；其中，有机溶剂为DMF或甲苯或DMSO中一种或多种；其中，干燥采用固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝中的一种或几种。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述加热至100～180℃，其温度优选为110～160℃。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述反应2～8h，其反应时间优选为3～6h。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述巯基-1，2，4-三氮唑经氧化形成5，5’-二硫基-双(1，2，4-三氮唑)，包括，将巯基-1，2，4-三氮唑溶于DCM中，加入吡啶，控制温度为-2℃～6℃，搅拌，加入苯磺酰氯，反应后去除DCM，剩余物加入水和乙酸乙酯，反应后过滤，并用水和乙酸乙酯洗涤，将过滤得到的固体产物干燥，得到固体化合物(Ⅴ)即5，5’-二硫基-双(1，2，4-三氮唑)；其中，干燥采用固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝中的一种或几种。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述反应温度优选为0℃～4℃。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述与2-(1-氯环丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇发生取代反应，包括，将所述固体化合物(Ⅴ)和有机溶剂、碳酸钾搅拌混合，加热至20℃～100℃，加入2-(1-氯环丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇中间体化合物，反应后冷却至室温，抽滤，滤液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋蒸得到化合物(Ⅵ)；其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮或DMF中的一种或几种；其中，固体化合物(V)同碳酸钾摩尔比为1：2～1：4；其中，固体化合物(V)同2-(1-氯环丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇化合物(Ⅱ)摩尔比为1：2～1：5；其中，干燥采用固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝中的一种或几种。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述固体干燥剂，优选为无水硫酸钠。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述加热至20℃～100℃，优选40℃～80℃。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述有机溶剂为，优选为DMF。作为本专利技术所述丙硫菌唑的合成方法的一种优选方案，其中：所述经还原得到目标产物丙硫菌唑，包括，将化合物(Ⅵ)溶于有机溶剂中，加入还原剂，反应温度20℃-60℃条件下搅拌反应后，重结晶，析出晶体过滤得目标化合物丙硫菌唑。其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中一种或多种；其中，还原剂为TCEP、DTT、Zn、硼氢化钠、氢化铝锂中的一种或几本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种中间体化合物，其特征在于，其化学结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种中间体化合物，其特征在于，其化学结构式为：2.一种丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：包括，5，5’-二硫基-双(1，2，4-三氮唑)与2-(1-氯环丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇发生取代反应得到如权利要求1所述中间体化合物；经还原得到目标产物丙硫菌唑。3.根据权利要求2所述丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：在得到如权利要求1所述中间体化合物之前，还包括，以1，2，4-三氮唑为原料经硫氧化得到巯基-1，2，4-三氮唑；巯基-1，2，4-三氮唑经氧化形成5，5’-二硫基-双(1，2，4-三氮唑)。4.根据权利要求3所述丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：所述以1，2，4-三氮唑为原料经硫氧化得到巯基-1，2，4-三氮唑，包括，将1，2，4-三氮唑溶于有机溶剂中，加入同1，2，4-三氮唑摩尔比为1：3～1：6的硫，加热至100～180℃，反应2～8h，，冷却至室温，过滤，滤液用饱和氯化钠洗涤，经乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥，蒸除乙酸乙酯得巯基-1，2，4-三氮唑；其中，所述有机溶剂为DMF或甲苯或DMSO中一种或多种；所述干燥采用固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝中的一种或几种。5.根据权利要求4所述丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：所述加热至100～180℃，其温度优选为110～160℃。6.根据权利要求3～5任一所述丙硫菌唑的合成方法，其特征在于：所述巯基-1，2，4-三氮唑经氧化形成5，5’-二硫基-双(1，2，4-三氮唑)，包括，将巯基-1，2，4-三氮唑溶于DCM中，加入吡啶，控制温度为-2℃～6℃，搅拌，加入苯磺酰氯，反应后去除DCM，剩余物加入水和乙酸乙酯，反应后过滤，并用水和乙酸乙酯洗涤，将过滤得到的固体产物干燥，得到5，5’-二硫基-双(...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏贤斌，刘李，徐萧和，程杰，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32