雷西纳得的钠盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及四种雷西纳得的钠盐的晶型及其制备方法。本发明专利技术提供的晶型，具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。并且，制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。

The crystal form and preparation method of sodium Rethy nade

The crystal and the preparation method of the invention relates to four kinds of salt induced rethy. The crystal form provided by the invention has good stability and is favorable for long-term storage and placement of medicines. Moreover, the preparation method has the advantages of simple operation and good repeatability, and is favorable for the cost control in the industrial production, and has high economic value.

【技术实现步骤摘要】
雷西纳得的钠盐的晶型及其制备方法
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及雷西纳得的钠盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
雷西纳得(Lesinurad)，由阿斯利康(AstraZeneca)研发，是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。目前，Lesinurad在一项III期临床试验中达到研究终点，与现有药物相比，这款药物有更好的安全性。预测到2018年有望成为痛风药物市场的主导者。该药物的化学名称为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸，结构如下所示：多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。CN102741234A公开了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型及中间相型。包括2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型A，多晶型B，多晶型B′，多晶型C，多晶型D，多晶型E以及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠中间相1，中间相2，中间相3。该专利中的多晶型B，多晶型B′，多晶型C，多晶型D以及多晶型E均以多晶型A为起始物制得；中间相型结晶度不高，混杂了无定形，无定形热力学不稳定，后续过程有晶型转变的风险。基于上述问题，寻找其他稳定的、易制得的多晶型，为该药物的工业化生产提供新的选择具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供四种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型，本专利技术中命名为晶型Ⅰ，晶型Ⅱ，晶型Ⅲ，晶型Ⅳ。本专利技术的一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.8°±0.2°、25.1°±0.2°、17.6°±0.2°、7.6°±0.2°、27.9°±0.2°、21.2°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.6°±0.2°、28.8°±0.2°、27.1°±0.2°和6.8°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，该晶型为水合物。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，在加热至34.9℃附近时开始出现吸热峰，在加热至40.1℃附近时开始出现另一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，在加热至接近110℃时失重约22.7％，其热重分析图基本如图3所示。本专利技术的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于水中，加至200mg/mL或以上浓度,室温条件下搅拌过夜,得到晶型Ⅰ。本专利技术的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.2°±0.2°、23.1°±0.2°、18.5°±0.2°、4.6°±0.2°、23.6°±0.2°和12.9°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为29.9°±0.2°、25.2°±0.2°、21.8°±0.2°和28.5°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图5所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型为水合物。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，加热至47.0℃附近时开始出现吸热峰，加热至56.0℃附近时开始出现另一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图6所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，在加热至接近100℃时失重约14.6％，其热重分析图基本如图7所示。本专利技术的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于乙酸乙酯或其它有机溶剂和水的混合溶剂中，室温条件下搅拌得到晶型Ⅱ。本专利技术的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为10.4°±0.2°、4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、13.0°±0.2°、23.7°±0.2°和25.3°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.3°±0.2°、17.8°±0.2°、21.9°±0.2°和22.5°±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图9所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征在于，加热至约50.3℃时开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图10所示。更进一步的，本专利技术提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.2°±0.2°、23.1°±0.2°、18.5°±0.2°、4.6°±0.2°、23.6°±0.2°和12.9°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
2013.12.02 CN 20131063335451.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.2°±0.2°、23.1°±0.2°、18.5°±0.2°、4.6°...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，杨朝惠，张晓宇，王鹏，李丕旭，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32