一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其首先获得AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，该澄清溶液的溶剂由目标产物晶型II的反溶剂和正溶剂构成，且正溶剂的沸点低于反溶剂；其次，通过在密闭条件下减压蒸发除去体系中的正溶剂和水，使正溶剂和水的含量降低至0.1wt％以下；最后，选择性地加入晶型II的晶种并补加水和载体溶剂的混合物，进行搅拌析晶。本发明专利技术方法能够制备出晶型II，并且其工艺过程稳定可控，制备的晶型II产品化学纯度和晶型纯度高，流动性好，工艺可实现放大并满足规模化生产的需求。

【技术实现步骤摘要】
一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法
本专利技术涉及AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物的制备方法。
技术介绍
心力衰竭(HF)是一种令人衰弱的致命性疾病，它使心脏不能泵出足够的血液供应全身，由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状，显著影响患者的生活质量。LCZ696是由诺华制药研发的一种治疗心衰药物，它是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696可增强机体对抗心衰的自然防御力，同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。LCZ696结合了诺华的高血压药物代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物AHU-377。AHU-377可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性。LCZ696是AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物，具体为AHU-377和缬沙坦三钠盐半五水合物的结晶形式，在诺华公司所持有的中国专利技术专利ZL200680001733.0中详细描述了其结构、晶型和制备方法以及作用。LCZ696的简化结构如下：LCZ696的通用名称为Valsartan/Sacubitril，别名：Entresto，LCZ-696A，HY-18204A，Valsartan/AHU-377，CAS登录号：936623-90-4[Valsartan(137862-53-4)，Sacubitril(149709-62-6)]。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物的制备方法，该方法可以获得AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物的新的结晶形式，本专利技术中命名为晶型II。为解决以上技术问题，本专利技术采取的第一种技术方案如下：一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°和12.8°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：制备含有AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是目标产物晶型II的反溶剂且能够与水共沸，所述第二溶剂是目标产物晶型II的正溶剂，且所述第二溶剂的沸点低于所述第一溶剂；步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止；步骤3：向经过步骤2的体系中加入所述晶型II的晶种，并搅拌使晶种分散形成晶种床；步骤4：将水与第三溶剂混合后，加入步骤3制成的晶种床中，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂能够与第一溶剂互溶、且能与水混溶，且是目标产物晶型II的反溶剂。所述第三溶剂与水混溶，可以是完全混溶，优选水在第三溶剂中的质量含量为>0.5％。本专利技术采取的第二种技术方案如下：一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其中，晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°和12.8°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：制备含有AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是目标产物晶型II的反溶剂且能够与水共沸，所述第二溶剂是目标产物晶型II的正溶剂，且所述第二溶剂的沸点低于所述第一溶剂；步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止；步骤3：向经过步骤2的体系中加入水、第三溶剂，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂能够与第一溶剂互溶、且能与水混溶，且是目标产物晶型II的反溶剂根据本专利技术，所述第一溶剂可以且优选为甲苯。所述第二溶剂可以且优选为甲醇或乙醇或二者的组合，更优选为甲醇。所述第三溶剂可以且优选为选自乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、乙酸异丙酯以及甲基异丁基酮中的一种或多种的组合，其中最优选乙酸乙酯。根据本专利技术的一个方面，步骤1中，可以先将AHU-377和缬沙坦用所述第一溶剂分散均匀得到分散液，将氢氧化钠加入到第二溶剂中获得氢氧化钠溶液，然后将分散液与氢氧化钠溶液混合，获得澄清溶液，其中AHU-377、缬沙坦以及氢氧化钠三者的投料摩尔比为1:1.00～1.05:2.95～3.05。一般地，控制氢氧化钠溶液的质量浓度为5wt％～30wt％，优选10wt％～20wt％。根据本专利技术的又一方面，步骤1中，可以将AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物溶解于第一溶剂和第二溶剂组成的混合溶剂中，即得所述澄清溶液。其中，对于AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物没有特别要求，只要是AHU-377和缬沙坦三钠盐通过氢键构成的复合物即可，可以是结晶的(不限晶型)。根据本专利技术，步骤2中，以控制所述减压蒸发的温度不超过50℃为优选。根据本专利技术，步骤2中在减压蒸发后，第一溶剂的体积比初始体积减少，为此，优选在减压蒸发后再补加第一溶剂至减压蒸发前的初始体积。本专利技术如上所述的两种技术方案均可以获得晶型II。其中，以第一种添加晶种的方案更为优选。在第一种方案中，晶种的投加起诱导作用，与不添加晶种的方案相比获得的晶体的粒度更大，不容易粘结团聚，粉体流动性好。且经我们研究发现，当控制合适的晶种投加量时，可以获得颗粒形态更完整、粒度更均一，从而流动性更好、更易过滤的目标产物。所述合适的晶种投加量为目标晶型II理论产量的5％～15％，优选为6％～15％，更优选为8％～12％，进一步优选9％～11％，最优选10％。所述的晶种可以是通过其他方法(在以下实施例中将会介绍)获得的晶型II的晶种，也可以是本专利技术工艺所得产品的循环套用。根据本专利技术的一个优选方面，步骤3中，先将晶种在所述第一溶剂中超声分散后，再加入经过步骤2的体系中。根据本专利技术的又一优选方面，步骤4中，将水与第三溶剂按体积比1：100～200混合后，匀速加入到晶种床，加毕，维持搅拌熟化2～4h。进一步地，步骤4中，优选采用第三溶剂例如乙酸乙酯进行洗涤。干燥优选在不高于40℃的温度下进行真空干燥。进一步地，根据本专利技术的方法所获得的所述晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°和12.8°±0.2°处具有特征峰，还在选自5.8°±0.2°、5.5°±0.2°、18.9°±0.2°、14.6°±0.2°、18.5°±0.2°及20.1°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。在一个具体的实施例中，晶型II的XRPD图如图1所示。其他关于本专利技术晶型II的特点是：1.对多个批次所得晶型II产品进行分析(TGA)，结果表明，晶型II为水合物，且水的质量含量在5.0％～10.0％之间，集中在5.5～9.5％范围内，更集中在5.5～8.5％范围内，最集中在6.0～7.0％之间。2.晶型II(经两层低密度聚乙烯袋和一层铝箔复合膜袋包装)在40℃、75％RH条件下放置一个月稳定不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种AHU‑377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°、12.8°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：制备含有AHU‑377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是目标产物晶型II的反溶剂且能够与水共沸，所述第二溶剂是目标产物晶型II的正溶剂，且所述第二溶剂的沸点低于所述第一溶剂；步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止步骤3：向经过步骤2的体系中加入所述晶型II的晶种，并搅拌使晶种分散形成晶种床；步骤4：将水与第三溶剂混合后，加入步骤3制成的晶种床中，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂能够与第一溶剂互溶、且能与水混溶，且是目标产物晶型II的反溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°、12.8°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：制备含有AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是目标产物晶型II的反溶剂且能够与水共沸，所述第二溶剂是目标产物晶型II的正溶剂，且所述第二溶剂的沸点低于所述第一溶剂；步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止步骤3：向经过步骤2的体系中加入所述晶型II的晶种，并搅拌使晶种分散形成晶种床；步骤4：将水与第三溶剂混合后，加入步骤3制成的晶种床中，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂能够与第一溶剂互溶、且能与水混溶，且是目标产物晶型II的反溶剂。2.一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°、12.8°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：制备含有AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是目标产物晶型II的反溶剂且能够与水共沸，所述第二溶剂是目标产物晶型II的正溶剂，且所述第二溶剂的沸点低于所述第一溶剂；步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止；步骤3：向经过步骤2的体系中加入水、第三溶剂，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂能够与第一溶剂互溶、且能与水混溶，且是目标产物晶型II的反溶剂。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为甲苯。4.根据权利要求1或2所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，张良，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32