雷西纳德杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及的是雷西纳德三个杂质的合成方法，它对于合成高质量的雷西纳德具有重要意义。本发明专利技术主要研究：2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)磺酰)乙酸乙酯(II)；2‑((4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)磺酰)乙酸乙酯(III)；2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)磺酰)乙酸(IV)。本发明专利技术的合成路线如下：

【技术实现步骤摘要】
雷西纳德杂质的制备方法
本专利技术涉及雷西纳德杂质的制备方法。
技术介绍
雷西纳德(lesinurad，I)是由ArdeaBiosciences公司研发的一种新型治疗痛风药物，化学名为2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸。本品通过抑制尿酸盐转运蛋白1(uricacidsalttransportprotein1，URAT1)，促进尿酸排泄而降低尿酸水平。美国FDA于2015年12月22日批准由阿斯利康公司(AstraZenecaPharmaceuticalsLP)生产的Zurampic(lesinurad)(200mg/片)与黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthineoxidaseinhibitor，XOI)联用治疗因痛风引起的高尿酸血症(hyperuricemia)，该药也于2016年2月在欧盟批准上市。临床研究显示，雷西纳德耐受性较好，且可剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，将其与黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇和非布索坦)联用，可提高对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性，市场前景良好。雷西纳德(I)主要通过以下反应路线制备：(1)以1-萘胺-4-环丙基为起始原料，与硫光气反应后生成4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，再与氨基胍反应生成关键中间体5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，最后经缩合，溴代，水解后得到雷西纳德(I)。(2)以1-萘胺-4-环丙基为起始原料，与硫光气反应后制备得到4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，再与甲酰肼反应，然后在碳酸钠作用下环合得关键中间体4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇经过与溴乙酸甲酯缩合、NBS溴代，水解得到雷西纳德(I)。(3)以4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯为起始原料，与肼环合制备得到关键中间体5-羟基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，再经缩合、酯化保护、溴代、水解得到雷西纳德(I)。本专利技术参考合成路线一，以4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇起始原料，经过与溴乙酸乙酯缩合、NBS溴代，水解得到雷西纳德(I)。其中，杂质的控制是雷西纳德质量关键所在，因此研究雷西纳德的杂质合成具有重要意义。雷西纳德合成路线中可能产生的杂质主要包括：2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)；2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)；2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)；5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-磺酸(V)；5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(VI)；2，2-二溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(VII)；2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(VIII)；2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)亚硫酰基)乙酸(IX)等，其中杂质II、杂质III、杂质IV均未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术涉及雷西纳德三个杂质：2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)；2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)；2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的合成方法。本专利技术的合成路线如下：杂质(II)以2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)为原料，杂质(III)以2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(IX)为原料，杂质(IV)以雷西纳德(I)为原料。其中2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)和2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(IX)是合成雷西纳德(I)的关键中间体。本专利技术的合成步骤：(1)2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备①2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)以2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)为原料，通过氧化剂在室温下氧化得到。②2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，氧化所用溶剂选自叔丁醇、甲苯、氯苯、丙酮、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，以及两种或以上的混合溶液。本专利技术优先选用二氯甲烷作为溶剂。2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)与溶剂的重量体积比为1∶20～30。③2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，所用氧化剂选自H2O2、NaClO、PhICl2、CrO3、KMnO4、H5IO4、KHSO5、CH3CO3H、CF3CO3H，过氧十二酸、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)以及N-甲基氧化吗啉(NMO)。本专利技术优先选用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂。2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)与氧化剂的重量比为1∶2～3。(2)2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备①2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)以2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(XI)为原料，通过氧化剂在室温下氧化得到。②2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备方法中，氧化所用溶剂选自叔丁醇、甲苯、氯苯、丙酮、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，以及两种或以上的混合溶液。本专利技术优先选用二氯甲烷作为溶剂。2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-本文档来自技高网...

【技术保护点】
雷西纳德杂质的制备方法，其特征在于以2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)硫代)乙酸乙酯(X)为原料，通过氧化得到2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)磺酰)乙酸乙酯(II)；以2‑((4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸乙酯(IX)为原料，通过氧化得到2‑((4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)磺酰)乙酸乙酯(III)；以雷西纳德(I)为原料，通过氧化得到2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)磺酰)乙酸(IV)。

【技术特征摘要】
1.雷西纳德杂质的制备方法，其特征在于以2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)为原料，通过氧化得到2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)；以2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(IX)为原料，通过氧化得到2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)；以雷西纳德(I)为原料，通过氧化得到2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)。2.根据权利要求1所述的2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法，2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备是以2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)为原料，通过氧化剂在室温下氧化得到。3.根据权利要求2所述的2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法，氧化所用溶剂选自叔丁醇、甲苯、氯苯、丙酮、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，以及两种或以上的混合溶液。本发明优先选用二氯甲烷作为溶剂。2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)与溶剂的重量体积比为1∶20～30。4.根据权利要求2所述的2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)的制备方法中，所用氧化剂选自H2O2、NaClO、PhICl2、CrO3、KMnO4、H5IO4、KHSO5、CH3CO3H、CF3CO3H，过氧十二酸、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)以及N-甲基氧化吗啉(NMO)。本发明优先选用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂。2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯(X)与氧化剂的重量比为1∶2～3。5.根据权利要求1所述的2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备方法，2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：田森群，孟海燕，李晨，常月赏，陈国华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32