4,5‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑F]喹啉‑2,7,9‑三羧酸及其二钠盐的多晶型形式，其制备方法和用途技术

本文披露内容涉及由式I表示的PQQ和/或其盐的多晶型形式，其中“n”和“m”选自由(a)“n”＝3、“m”＝0和(b)“n”＝1、“m”＝2组成的组；并且R3为Na+。本文披露内容还涉及用于制备式I化合物和/或其盐的多晶型形式的方法，包含式I化合物和/或其盐的多晶型形式的组合物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文披露内容属于药物和化学科学领域。本文披露内容涉及由式I表示的吡咯并喹啉醌(PQQ)和/或其盐的多晶型形式。其中“n”和“m”选自由(a)“n”＝3，“m”＝0和(b)“n”＝1，“m”＝2组成的组；并且R3为Na+。本文披露内容还涉及用于制备式I的化合物的多晶型形式的方法、包含式I的化合物的多晶型形式的组合物及其用途。
技术介绍
吡咯并喹啉醌(PQQ)是一种天然产物并且被归为必需的微量营养素和膳食补充品，因为其在线粒体生物发生学中起关键作用。PQQ也被称为吡咯喹啉醌(methoxatin)。在许多应用中，PQQ的主要用途是保护线粒体免受氧化应激，提供神经保护和心脏保护。PQQ的常见食物来源为西芹、青椒、绿茶、番木瓜、猕猴桃、乳品和豆腐。然而，食品来源中可获得的PQQ浓度仅为皮摩尔(pM)至纳摩尔(nM)水平。这使得有必要开发能够产生大量PQQ及其盐的化学工艺。在文献中(J.Am.Chem.Soc.103(1981),5599-5600；Helv,Chem,Acta 76(1993),1667；WO2006/102642A1、JP 7-113024 A)很少有报道通过化学方法生产PQQ为游离酸及其盐。然而，合成涉及大量的步骤(9-10步)并且高级中间体和最终产物的分离进一步涉及繁琐的后处理程序。几个研究团队已经报道了具有或不具有金属盐的不同PQQ的多晶型物以及制备PQQ多晶型物的方法。多晶型现象是固态的化学品/药物化合物以具有相同的化学组成与改变的物理性质和各种各样的生物学应用的不同结晶形式存在的能力。对治疗上重要的化学分子的新的多晶型形式的鉴定在药物开发过程中是重要的步骤。最近，Junichi EDAHIRO等人(US 20120116087 A1)报道了PQQ二钠盐和三钠盐的确定的晶体结构。然而，最终的分离涉及使用有机溶剂。此外，已知醇类溶剂会与PQQ形成加合物。因此，能够看到对于获得吡咯并喹啉醌(PQQ)盐的更好的且更简单的合成途径存在巨大的需求。本文披露内容的目的在于克服现有技术的缺陷并由高级中间体通过具有最少步骤的改进的、成本有效的且可规模化的合成途径来提供PQQ及其盐的稳定结晶形式。附图说明根据以下描述并结合附图将使得本文披露内容的特征更加清楚。应当理解，附图仅根据该披露内容描绘了若干实施方式，并且因此不应被认为是对其范围的限制，该披露内容的附加的特性和细节将通过使用附图来描述：图1示出了PQQ的多晶型物-1(形式1)的粉末XRD图谱。图2示出了PQQ的多晶型物-2(形式2)的粉末XRD图谱。图3示出了PQQ盐的多晶型物-3(形式3)的粉末XRD图谱。图4示出了PQQ盐的多晶型物-4(形式4)的粉末XRD图谱。图5示出了PQQ盐的多晶型物-5(形式5)的粉末XRD图谱。图6示出了PQQ盐的多晶型物-6(形式6)的粉末XRD图谱。图7示出了PQQ盐的多晶型物-7(形式7)的粉末XRD图谱。
技术实现思路
因此，本文披露内容涉及由式I表示的PQQ或其盐的多晶型形式：其中“n”和“m”选自由(a)“n”＝3，“m”＝0和(b)“n”＝1，“m”＝2组成的组，并且R3为Na+；用于制备由式I表示的PQQ或其盐的多晶型形式的方法：其中，“n”和“m”选自由(a)“n”＝3，“m”＝0和(b)“n”＝1，“m”＝2组成的组，并且R3为Na+，其中，所述方法包括使式III与碱反应，之后通过酸处理以获得式I的化合物的步骤，其中，R2选自包括以下的组：氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，并且其中每个取代基任选地被取代；以及包含由式I表示的PQQ或其盐的多晶型形式的组合物：其中“n”和“m”选自由(a)“n”＝3，“m”＝0和(b)“n”＝1，“m”＝2组成的组，并且R3为Na+，任选地伴随赋形剂。具体实施方式因此，本文披露内容涉及由式I表示的PQQ或其盐的多晶型形式：其中“n”和“m”选自由(a)“n”＝3，“m”＝0和(b)“n”＝1，“m”＝2组成的组；并且R3为Na+。在本文披露内容的一种实施方式中，当n＝3且m＝0时，PQQ的多晶型形式选自包括以下的组：具有在7.9447±0.2°、11.7552±0.2°、12.6559±0.2°、14.8219±0.2°、16.0264±0.2°、17.0684±0.2°、18.8257±0.2°、19.5474±0.2°、22.5303±0.2°、23.5594±0.2°、24.7954±0.2°、25.6632±0.2°、27.13±0.2°、28.3092±0.2°、29.1776±0.2°、30.2626±0.2°、31.923±0.2°、34.6208±0.2°、35.7228±0.2°、37.0506±0.2°、37.8323±0.2°、38.8985±0.2°、39.6034±0.2°、40.9434±0.2°、43.9407±0.2°、48.3058±0.2°、54.7932±0.2°、58.6411±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的形式1和具有在12.5376±0.2°、14.1135±0.2°、15.3635±0.2°、16.6934±0.2°、18.0525±0.2°、22.3898±0.2°、25.085±0.2°、28.2059±0.2°、31.2156±0.2°、35.8287±0.2°、37.3867±0.2°、39.5429±0.2°、42.936±0.2°、58.4641±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的形式2。在本文披露内容的另一种实施方式中，由式II表示的化合物的盐的多晶型形式为二钠盐。其中，“n＝1”且“m＝2”；其中，R3为Na+。在本文披露内容的又一种实施方式中，当n＝1，m＝2，且R3为Na+时，PQQ盐的多晶型形式选自包括以下的组：具有在8.3367±0.2°、9.5883±0.2°、12.2471±0.2°、15.2353±0.2°、16.6527±0.2°、20.989±0.2°、22.7837±0.2°、26.0084±0.2°、27.4215±0.2°、29.174±0.2°、34.4201±0.2°、38.7959±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的的形式3、具有在6.2526±0.2°、8.09±0.2°、8.5645±0.2°、14.0915±0.2°、17.569±0.2°、18.6382±0.2°、22.2638±0.2°、23.0319±0.2°、23.9335±0.2°、26.4089±0.2°、27.2276±0.2°、28.2427±0.2°、29.5534±0.2°、31.7176±0.2°、33.7511±0.2°、34.7226±0.2°、36.9752±0.2°、38.8203±0.2°、40.9029±0.2°、43.1906±0.2°、45.3693±0.2°、47.3751±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的形式4、具有在6.3087±0.2°、8.787±0.2°、9.4638±0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式I表示的PQQ或其盐的多晶型形式：其中“n”和“m”选自由(a)“n”＝3，“m”＝0和(b)“n”＝1，“m”＝2组成的组；并且R3为Na+。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.16 IN 1988/CHE/20141.由式I表示的PQQ或其盐的多晶型形式：其中“n”和“m”选自由(a)“n”＝3，“m”＝0和(b)“n”＝1，“m”＝2组成的组；并且R3为Na+。2.权利要求1所述的多晶型形式，其中，当n＝3且m＝0时，PQQ的所述多晶型形式选自包括以下的组：具有在7.9447±0.2°、11.7552±0.2°、12.6559±0.2°、14.8219±0.2°、16.0264±0.2°、17.0684±0.2°、18.8257±0.2°、19.5474±0.2°、22.5303±0.2°、23.5594±0.2°、24.7954±0.2°、25.6632±0.2°、27.13±0.2°、28.3092±0.2°、29.1776±0.2°、30.2626±0.2°、31.923±0.2°、34.6208±0.2°、35.7228±0.2°、37.0506±0.2°、37.8323±0.2°、38.8985±0.2°、39.6034±0.2°、40.9434±0.2°、43.9407±0.2°、48.3058±0.2°、54.7932±0.2°、58.6411±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的形式1和具有在12.5376±0.2°、14.1135±0.2°、15.3635±0.2°、16.6934±0.2°、18.0525±0.2°、22.3898±0.2°、25.085±0.2°、28.2059±0.2°、31.2156±0.2°、35.8287±0.2°、37.3867±0.2°、39.5429±0.2°、42.936±0.2°、58.4641±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的形式2。3.权利要求1所述的多晶型形式，其中当n＝1，m＝2，且R3为Na+时，PQQ盐的所述多晶型形式选自包括以下的组：具有在8.3367±0.2°、9.5883±0.2°、12.2471±0.2°、15.2353±0.2°、16.6527±0.2°、20.989±0.2°、22.7837±0.2°、26.0084±0.2°、27.4215±0.2°、29.174±0.2°、34.4201±0.2°、38.7959±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的形式3、具有在6.2526±0.2°、8.09±0.2°、8.5645±0.2°、14.0915±0.2°、17.569±0.2°、18.6382±0.2°、22.2638±0.2°、23.0319±0.2°、23.9335±0.2°、26.4089±0.2°、27.2276±0.2°、28.2427±0.2°、29.5534±0.2°、31.7176±0.2°、33.7511±0.2°、34.7226±0.2°、36.9752±0.2°、38.8203±0.2°、40.9029±0.2°、43.1906±0.2°、45.3693±0.2°、47.3751±0.2°的衍射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图案的的形式4、具有在6.3087±0.2°、8.787±0.2°、9.4638±0.2°、11.1383±0.2°、12.8604±0.2°、14.0298±0.2°、15.108...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉朱卢·加瓦拉·戈文达，加内什·萨姆巴西瓦姆，汤姆·托马斯·皮蒂亚帕拉姆皮尔，拉温德拉·钱德拉帕科拉曼加拉，
申请(专利权)人：安瑟生物科技私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN