用于激酶调节的化合物和方法及其适应症技术

描述了化合物及其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，描述的化合物或其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式对Fms蛋白激酶或对Fms和Kit蛋白激酶或对Fms和Flt‑3蛋白激酶有活性。还描述了使用其治疗疾病和病症的方法，所述疾病或病症包括与Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶或Flt‑3蛋白激酶的活性有关的疾病或病症，其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、前列腺癌、神经纤维瘤病、脑转移和胃肠道间质瘤。

Compounds and methods for kinase regulation and indications thereof

Compounds and salts thereof, formulations, conjugates thereof, derivatives thereof, their forms and their use. In some aspects and embodiments described compounds or salts thereof, their preparation and their conjugates and their derivatives, in the form of Fms or Fms protein kinase and Kit protein kinase of Fms and Flt or 3 protein kinase activity. Using the method of treatment of diseases and conditions which are also described, including the diseases or disorders, and Fms protein kinase Kit or protein kinase Flt 3 protein kinase activity related diseases or disorders, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, glomerular nephritis, interstitial nephritis, lupus nephritis, renal tubular necrosis, diabetic nephropathy, renal hypertrophy, acute myeloid leukemia, melanoma, multiple myeloma and metastatic breast cancer, prostate cancer, neurofibromatosis, and brain metastases from gastrointestinal stromal tumors.

【技术实现步骤摘要】
本申请是分案申请，原申请的申请日为2010年11月4日、申请号为201080060838.X(PCT/US2010/055519)、专利技术名称为“用于激酶调节的化合物和方法及其适应症”。专利
公开了新颖化合物及其用途。在某些实施方式中，公开的化合物是Fms激酶抑制剂。在某些实施方式中，公开的化合物是Fms和Kit激酶抑制剂。在某些实施方式中，公开的化合物是Fms和Flt-3激酶抑制剂。专利技术概述在本文公开的某些方面和实施方式中，提供了化合物及其各种盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式及其用途。在一些实施方式中，化合物是如下所述的式I’、式I、式II’、式II、式IIa、式III’或式III的化合物。在某些实施方式中，该类化合物相对于其它蛋白激酶——包括Kit和Flt-3蛋白激酶——选择性地抑制Fms蛋白激酶。在某些实施方式中，该类化合物抑制Fms蛋白激酶和Kit蛋白激酶。在某些实施方式中，该类化合物抑制Fms蛋白激酶和Flt-3蛋白激酶。在某些实施方式中，该类化合物抑制Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶和Flt-3蛋白激酶中的每一种。依照本专利技术同时考虑的是使用该类化合物治疗与Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶和Flt-3蛋白激酶中的任一种——包括这些激酶的任何突变——的活性调节有关的疾病以及病症(condition)的方法。因此，提供了化合物用于涉及蛋白激酶调节的治疗方法的用途。在某些实施方式中，该类化合物用于涉及Fms激酶、Fms和Kit激酶、Fms和Flt-3激酶或Fms、Kit和Flt-3激酶调节的治疗方法，包括各种适应症的治疗，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解(peri prosthetic osteolysis)、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑性狼疮、自体移植的脊髓准备(myelopreparation for autologous transplantation)、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤病、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。在第一方面中，提供了具有根据下列式I’结构的化合物：或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，其中：Ar选自：其中表示式I’的Ar与-CH2-的连接点并且其中表示式I’的Ar与-NH-的连接点；R1、R2、R3和R4每一个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、卤素取代的低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R1、R2、R3和R4中的一个非氢，其中：R40是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；R41、R42和R43是低碳烷基；R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；R7是H、卤素或低碳烷基；R8是H、卤素或低碳烷氧基；R9是H或卤素；R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基或以杂环烷基取代的低碳烷基；R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且R12和R15每一个独立地是低碳烷基，条件是该化合物不是表1中提出的那些化合物。在一些实施方式中，R1、R3和R4每一个独立地选自-H、低碳烷氧基、卤素、卤素取代的低碳烷基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R2是-F、-Cl或-Br；或者R1、R2和R3是-H并且R4是-CF3；或者R1和R4是-H，R2是-O-CH3，并且R3是-F；或者R2和R4是-H，R1是-O-CH3，并且R3是-F；R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；R6选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；R7是-H、-F、-Cl或-CH3；R8是-H、-F、-CH3或-O-CH3；R9是-H或-Cl；R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基或以杂环烷基取代的低碳烷基；R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且R12和R15独立地是低碳烷基。在一些实施方式中，Ar是其中R7如本文定义。在一些实施方式中，Ar是其中R8如本文定义。在一些实施方式中，Ar是在一些实施方式中，Ar是在一些实施方式中，Ar是其中R9如本文定义。在一些实施方式中，R1、R3和R4是H并且R2是卤素。在其它实施方式中，R1、R2和R3是-H并且R4是卤基取代的低碳烷基。在其它实施方式中，R1和R4是-H并且R2是低碳烷氧基。在一些实施方式中，R3是卤素。在其它实施方式中，R2和R4是-H，R1是低碳烷氧基并且R3是卤素。在某些情况中，i)R1、R2和R3是-H并且R4是CF3；或者ii)R1和R4是-H并且R2是-OCH3；或者iii)R3是F；或者iv)R2和R4是-H，R1是OCH3并且R3是F。变量R5、R6和Ar如本文定义。在式I’的化合物的一些实施方式中，R5是-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式II’的化合物：或其盐、互变异构体或立体异构体，其中：R6选自甲基、‑C(O)‑N(H)‑R14和‑N(H)‑C(O)‑R15；R14是低碳烷基；R15是低碳烷基；并且(i)R16是H，并且R17是‑F、‑Cl、‑Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、‑CN或‑O‑R20；或(ii)R17是H，并且R16是‑F、‑Cl、‑Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、‑CN或‑O‑R20；R18是‑F或‑Cl；R19是H；并且R20是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基或环烷基。

【技术特征摘要】
2009.11.06 US 61/259,0931.具有式II’的化合物：或其盐、互变异构体或立体异构体，其中：R6选自甲基、-C(O)-N(H)-R14和-N(H)-C(O)-R15；R14是低碳烷基；R15是低碳烷基；并且(i)R16是H，并且R17是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、-CN或-O-R20；或(ii)R17是H，并且R16是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、-CN或-O-R20；R18是-F或-Cl；R19是H；并且R20是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基或环烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中R6是-C(O)-N(H)-R14。3.权利要求1所述的化合物，其中R6是-N(H)-C(O)-R15。4.权利要求1所述的化合物，其具有下式：5.权利要求1所述的化合物，其具有式II：6.权利要求5所述的化合物，其中R16是H，并且R17选自-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-OR20或甲氧基取代的低碳烷基；或R17是H，并且R16选自-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-OR20或甲氧基取代的低碳烷基。7.权利要求5所述的化合物，其中R16是H，并且R17选自-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和甲氧基取代的低碳烷基；或R17是H，并且R16选自-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和甲氧基取...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·张，P·N·阿布拉汉姆，R·布瑞默，W·斯皮瓦克，H·周，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：美国;US